叢安安，劉暢，康利銳，袁晶晶，欒樹鑫

抑郁癥是情感性精神障礙的一種臨床類型，是以顯著而持久的情緒低落為主要特征的精神障礙。據(jù)世衛(wèi)組織估計，全球有3.22億不同年齡的人患有抑郁癥，且呈逐年增長的趨勢，而其中有近30%～50%的抑郁癥患者對抗抑郁藥治療無效，嚴(yán)重影響社會功能，被稱為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)[1]。目前對TRD治療方法包括增加原始用藥劑量、更換不同類型的抗抑郁藥、聯(lián)合兩種以上抗抑郁藥、聯(lián)合抗精神病藥、鋰鹽、甲狀腺激素等增效劑及非藥物治療如改良型電休克治療 (MECT)、治療性睡眠剝奪、光照治療、認(rèn)知行為治療等的新靶點策略。2000年有研究者意外發(fā)現(xiàn)氯胺酮可快速改善抑郁癥狀，而氯胺酮的快速抗抑郁作用也給TRD的治療帶來巨大希望。本文通過系統(tǒng)評價的方法對所納入的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行全面評價，為臨床上氯胺酮治療TRD提供最佳的理論支持與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗研究(RCT)，語種不限。研究對象性別、年齡不限，符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)、美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)、《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且既往足量足療程使用兩種以上不同作用機(jī)制的抗抑郁藥，但治療效果不佳；排除伴有精神病性癥狀及嚴(yán)重軀體疾病的患者。試驗組給予氯胺酮靜脈注射或鼻內(nèi)吸入,對照組給予咪達(dá)唑侖、生理鹽水或其他安慰劑。主要對蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、臨床總體印象量表(CGI-S)、臨床總體印象改善量表(CGI-I)、總體印象嚴(yán)重度量表(PGI-S)、總體印象變化量表(PGI-C)等抑郁量表評分、有效率(HAMD或MADRS抑郁量表分值減少>50%的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值)、不良反應(yīng)進(jìn)行評估。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有誤或不完整且聯(lián)系作者后仍無法獲??；②文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表；③動物實驗等非臨床研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、clinical trail、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年4月。中文檢索詞包括“難治性抑郁” “抵抗性抑郁”“氯胺酮”等；英文檢索詞為“depressive disorder”“treatment-resistant”“ketamine”等。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，然后交叉核對結(jié)果，若有分歧則通過討論或由第3位研究者協(xié)助判定是否納入。

提取資料包括：①一般資料：題目、發(fā)表年份、作者姓名；②研究特征：實驗方法、干預(yù)措施、患者的基本信息；③結(jié)局評價指標(biāo)：HADRS、HAMD、CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C等抑郁量表評分、有效率、不良反應(yīng)。

1.2.3 質(zhì)量評價 參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊評分標(biāo)準(zhǔn)：①序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④不完全結(jié)局資料；⑤選擇性結(jié)局報告；⑥其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險包括:①高偏倚風(fēng)險；②偏倚情況不確定；③低偏倚風(fēng)險。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta 分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)作為分析指標(biāo)。計量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，各效應(yīng)量均以假設(shè)檢驗求P值及95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用χ2分析，當(dāng)P>0.05，I2≤50%時表示研究有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.05，I2>50%時表示研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本信息

初檢得到文獻(xiàn)871篇，篩除重復(fù)文獻(xiàn)340篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)與摘要，初篩得到55篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文最終納入13篇RCT[2-14]。13篇文獻(xiàn)共包括1 205例患者，基本信息見表1。

表1 各研究的基本信息表

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

所有研究均采用隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；4項研究提及分配隱藏[7-8,10,12]；所有研究均提及對受試者及研究人員采用了雙盲設(shè)計；13項研究數(shù)據(jù)資料均較完整[2-14]，個別結(jié)果缺失不影響結(jié)果分析。在數(shù)據(jù)結(jié)果的選擇性結(jié)局報告方面，多數(shù)研究不清楚是否存在相關(guān)的偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 MADRS評分 按照治療后評分時間不同分為3個亞組進(jìn)行比較。2項研究報道了治療后1 d內(nèi)試驗組與對照組間療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，MD=-5.13，95%CI：-6.57～-3.68)[6-7]；5項研究顯示治療后1 d至1周內(nèi)兩組間MADRS評分變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，MD=-6.82，95%CI：-8.35～-5.28)[2,6-7,10,12]； 2項研究報道了試驗組治療后1周至1個月后，與對照組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，MD=-7.84，95%CI：-15.9～0.22)[3,8]。見圖1。

圖1 治療后各時間段兩組MADRS評分變化的Meta分析

2.3.2 HAMD評分 根據(jù)HAMD評分變化，相比于對照組，試驗組治療后1 d內(nèi)、1 d至1周內(nèi)、1周至1個月內(nèi)治療效果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，MD=-3.12，95%CI：-5.06～-1.18)、(P<0.05，MD=-2.59，95%CI：-3.66～-1.52)、(P<0.05，MD=-3.38，95%CI：-6.12～-0.64)[2,5]，治療后試驗組抑郁改善效果優(yōu)于對照組。見圖2。

圖2 治療后各時間段兩組HAMD評分變化的Meta分析

2.3.3 其他量表結(jié)果分析 2項研究報道與對照組相比，試驗組治療后1 d至1周內(nèi)CGI-S、CGI-I、SDQ評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，MD=-1.01，95%CI：-1.41～-0.62)]、(P<0.05，MD=-0.47，95%CI：-0.74～-0.20)、(P<0.05，MD=-0.35，95%CI：-0.56～-0.14)[2,12]；PGI-S、PGI-C、SHAPS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)[12]；根據(jù)CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C、SDS、PHQ評分變化，在治療1周～1個月，試驗組較對照組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，MD=-2.00，95%CI：-3.36～-0.64、(P<0.05，MD=-2.00，95%CI：-3.32～-0.68 、(P<0.05，MD=-3.01，95%CI：-5.38～-0.65、(P<0.05，MD=-1.51，95%CI：-2.68～-0.35)、(P<0.05，MD=-2.65，95%CI：-4.83～-0.47)、(P<0.05，MD=-2.25，95%CI：-4.10～-0.40)[2-3,8,12]。

2.3.4 臨床有效率 7項研究報道了臨床有效率[3,5,9-11,13-14]，各研究間研究有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P>0.05,I2=0%)，故選擇固定效應(yīng)模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，RR=2.86，95%CI：1.95～4.19)，結(jié)果顯示試驗組療效優(yōu)于對照組。見圖3。

圖3 治療后兩組臨床有效率的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng) 共6項研究報道了兩組在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)[2-4,8,10,14]。本文通過分析12項主要不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，試驗組比對照組更容易發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈、疲勞、分離狀態(tài)、血壓升高、視物模糊(P<0.05或P<0.01)，腹瀉、消化不良、頭痛、自殺、心動過速的發(fā)生率差異不顯著(P均>0.05)。見表2。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以臨床治療有效率為指標(biāo)，分別以效應(yīng)值RR、SE(log[RR])作為橫、縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，圖中各散點均勻分布于漏斗圖兩側(cè)且均位于倒置漏斗圖范圍內(nèi)，提示本研究結(jié)果存在的偏倚性較低，結(jié)論較可靠。

3 討論

TRD對抗抑郁藥治療無效，嚴(yán)重影響社會功能，因而找尋更為高效的治療方案是當(dāng)今臨床研究的重點。本研究顯示，采用MADRS、HAMD、CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C、SDQ、SDS、PHQ評分與基線評分差值作為治療效果的評價指標(biāo)來說，氯胺酮的治療效果優(yōu)于安慰劑；這也與多項研究結(jié)果一致[2,3,5-8,10,12]，均顯示氯胺酮的治療是顯著有效的。相關(guān)機(jī)制可能與氯胺酮可通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)、激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路、提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的水平、通過其代謝產(chǎn)物去甲基氯胺酮(HNK)逆轉(zhuǎn)抑郁所致的病理生理結(jié)構(gòu)和功能缺陷從而緩解抑郁癥狀有關(guān)[15]；與之不同的是 Singh等[12]研究發(fā)現(xiàn)在治療后1 d至1周PGI-S、PGI-C評分改善差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用SHAPS評分指標(biāo)的結(jié)果顯示，氯胺酮的療效較安慰劑抑郁癥狀改善差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Fedgchin等[8]的研究結(jié)果一致。這樣的結(jié)果可能與該亞組納入研究與樣本量較少相關(guān)，此結(jié)果一定程度上不能代表比重較大的整體結(jié)果，未來應(yīng)納入更多與之相關(guān)的研究，使得研究結(jié)果更為準(zhǔn)確從而得到更為有意義的結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，采用臨床有效率作為評價指標(biāo)，氯胺酮的治療效果優(yōu)于安慰劑且顯著有效，這也與多數(shù)研究結(jié)果一致[3,5,9-11,13-14]。

本研究的局限性在于個別文獻(xiàn)樣本量較小，9項研究未描述分配隱藏的具體方法[2-6,9,11,13-14]，因此可能存在潛在的選擇及實施偏倚；其次納入的研究中藥物劑量、給藥方式、用藥頻次及用藥時間存在差異；另外，對于研究所選量表及方法不同，其在患者入組標(biāo)準(zhǔn)及患者治療效果評估方面也存在一定的差異，導(dǎo)致部分研究間存在臨床異質(zhì)性，但所有的研究結(jié)果趨勢一致，TRD患者在給予氯胺酮治療后，抑郁量表評分改善顯著，臨床治療有效率顯著，雖然納入研究中未出現(xiàn)極其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但在以后的研究中也要著重對氯胺酮治療的安全性方面加以闡述。綜上，氯胺酮對于TRD的治療具有廣闊的前景。本篇系統(tǒng)評價結(jié)論對于TRD的臨床治療及研究提供了理論依據(jù)，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。同時也希望在今后的臨床研究中有更多高質(zhì)量、大樣本、多中心、偏倚小的研究來進(jìn)一步證實氯胺酮在TRD上的有效性及安全性。