許 可，胡 珦，虞偉慧，楊麗娟，顧雪疆

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325015)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的病程從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，并可能會(huì)發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[1]。目前多項(xiàng)研究表明，脂肪肝與糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[2]。在過去的幾十年中，NAFLD的全球患病率迅速增加[3]，并且在未來十年中可能會(huì)繼續(xù)增加。它已成為世界上最常見的慢性肝病，并帶來了巨大的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

已知肥胖是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，近來發(fā)現(xiàn)NAFLD不僅與肥胖有關(guān)，而且與代謝異常有關(guān)[4]。肥胖有不同的亞型，例如所謂的“代謝健康”型肥胖(metabolically healthy obese, MHO)，該類型人群存在肥胖，但往往仍具有正常代謝狀態(tài)[5]。目前有研究表明，MHO與NAFLD的發(fā)病有關(guān)[6]，但結(jié)論仍存在爭議?，F(xiàn)有研究中MHO均通過身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)定義肥胖，但BMI不能準(zhǔn)確反映脂肪分布，腹部脂肪堆積的危害更大，腰圍與腹內(nèi)脂肪含量相關(guān)性最大。因此本研究通過腰圍定義肥胖，以研究MHO與中國人群NAFLD發(fā)病之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究是REACTION研究基線調(diào)查的一部分，該研究在2011至2012年對(duì)中國大陸25個(gè)社區(qū)的259 657位40歲以上的成年人進(jìn)行了調(diào)查[7]，旨在探討糖尿病和癌癥之間的關(guān)系。本研究中隨機(jī)抽取來自溫州4個(gè)社區(qū)的4 918名參與者，MHO分析僅限于具有完整人體測量學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和問卷調(diào)查的樣本，總計(jì)4 757人。本研究已獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床委員會(huì)的批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號(hào)：(2011)臨倫審第(14)號(hào)]，所有參與者均已簽署書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查:在臨床就診期間使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)問卷來記錄相關(guān)信息，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(民族、年齡、性別、文化程度、體力勞動(dòng)強(qiáng)度)、已診斷或經(jīng)藥物治療的疾病史(NAFLD、卒中、冠心病)，以及生活方式指標(biāo)，例如體育鍛煉、每周總靜坐時(shí)間、吸煙和飲酒狀況等。

1.2.2 體格檢查:每位參與者由訓(xùn)練有素的醫(yī)生按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行全面的身體檢查。 檢查內(nèi)容包括人體測量指標(biāo)(身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍)以及血壓測量，計(jì)算BMI。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查:至少禁食8 h以上取血，采用自動(dòng)分析儀測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2.4 MHO的定義:本研究采用2005年國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)定義代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)定義代謝健康[8]。根據(jù)是否存在腹部肥胖或代謝異常(高血糖、血脂異常和高血壓)對(duì)參與者進(jìn)行分類。1) 肥胖的腰圍標(biāo)準(zhǔn)：男性≥90 cm，女性≥80 cm；2)三酰甘油升高：≥1.7mmol/L(150 mg/dL)，或已接受藥物治療；3)HDL-C水平降低：男性<1.03 mmol/L(40 mg/dL)，女性<1.29 mmol/L(50 mg/dL)，或已接受藥物治療；4)血壓升高：收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mmHg，或已接受藥物治療，或先前已被確診患有高血壓；5)空腹血糖升高：空腹血糖≥100 mg/dL(5.6 mmol/L)，或先前被確診患有2型糖尿病，或已接受藥物治療。根據(jù)腹部肥胖和代謝健康分成4種表型：1) 存在肥胖但沒有任何代謝異常的患者定義為代謝健康肥胖(MHO)；2) 具有一種或多種代謝異常的肥胖人群定義為代謝異常肥胖(MUO); 3) 同樣，非肥胖個(gè)體分別根據(jù)代謝異常的存在與否被分為代謝健康非肥胖(MHNO)或4) 代謝異常非肥胖(MUNO)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究基本共納入具有完整人體測量學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和問卷調(diào)查的樣本，總計(jì)4 757人，男性 1 530人，女性3 227人。參與者中肥胖的總體患病率為63.2%，根據(jù)代謝是否健康，分為代謝健康型肥胖(MHO)1 068人(22.4%)和代謝異常型肥胖(MUO)1 940人(40.8%)。 無肥胖的參與者分為代謝健康非肥胖(MHNO)940人(19.8%) 和代謝異常非肥胖(MUNO) 809人(17%)。與代謝健康的人群相比，代謝異常人群年齡更大，現(xiàn)在有飲酒和吸煙習(xí)慣。在臨床特征方面，代謝異常人群的血壓、FBG、TG和HbA1c較高。 MHO患者卒中和冠心病的患病率最低。 NAFLD的患病率為43.5%，在肥胖的各個(gè)表型中，患病率從高到低分別為MUO、MUNO、MHO和MHNO(表1)。

表1 受試者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of study participants

2.2 NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)

與MHNO人群相比，MUNO、 MHO和MUO的NAFLD患病率分別增加了5.87、3.38和9.42倍。對(duì)性別、年齡、受教育程度、體育鍛煉、飲酒和吸煙等因素進(jìn)行調(diào)整之后，結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)性改變(表2)。通過BMI定義肥胖，仍可以得出相同結(jié)論。

表2 不同表型肥胖(腰圍定義肥胖)的NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Table 2 NAFLD risk of different phenotypes of obesity(defined by waist circumference)

3 討論

本研究采用橫斷面研究的方法，分析了MHO的患病率及流行特征，發(fā)現(xiàn)MUNO、MHO和MUO的NAFLD患病率均顯著高于MHNO，提示肥胖本身與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，與代謝是否異常無關(guān)。

目前關(guān)于MHO的定義尚無共識(shí)，這是不同研究結(jié)果存在差異點(diǎn)的原因之一[9]。MHO在定義上的差異主要取決于對(duì)肥胖和代謝異常的定義，在大多數(shù)研究中，將BMI≥30作為診斷肥胖的切點(diǎn)，有些研究中，根據(jù)WHO對(duì)亞洲人肥胖的定義，將BMI≥25作為切點(diǎn)[10]。但BMI不能很好地反映全身脂肪分布情況，與BMI相比，腰圍超標(biāo)與健康問題及更高的全因死亡率有關(guān)[11]。本研究采用2005年國際糖尿病聯(lián)盟全球共識(shí)中的中國人群的標(biāo)準(zhǔn)，即男性腰圍≥90 cm、女性≥80 cm作為切點(diǎn)來定義肥胖[8]。對(duì)于代謝異常的定義，大多數(shù)研究主要基于代謝綜合征的診斷，主要包含血壓、血脂、血糖這3方面指標(biāo)[12]。本研究采用IDF2005定義代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)來定義代謝異常。

目前認(rèn)為肥胖、胰島素抵抗、代謝異常是NAFLD的危險(xiǎn)因素，但代謝正常型肥胖與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究較少。對(duì)3 359人回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肥胖和代謝健康與中國老年男性NAFLD顯著相關(guān)[13]。本研究中MUNO、MHO和MUO的NAFLD患病率高于MHNO人群，提示MHO并非沒有危害。

目前肥胖導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制仍未明確，脂肪組織是活躍的內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生并釋放具有多種促炎和其他潛在作用的脂肪因子可能參與了NAFLD的發(fā)病[14]。而MHO與MUO人群存在類似的炎癥基因表達(dá)改變。本研究中未測相關(guān)炎性因子，機(jī)制仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。也有研究認(rèn)為MHO只是暫時(shí)的一個(gè)中間狀態(tài)，其中一部分個(gè)體會(huì)發(fā)展為代謝異常肥胖[ 15]?？傊?，MHO可能并非一個(gè)無害的肥胖表型，對(duì)于肥胖人群，無論是否存在代謝異常都應(yīng)當(dāng)積極采取干預(yù)措施。

本研究尚存在以下不足之處：1) 本研究為橫斷面研究，雖然發(fā)現(xiàn)MHO與NAFLD的發(fā)病相關(guān)，但不能確定兩者存在因果聯(lián)系；2) 脂肪率也是診斷肥胖的指標(biāo)之一，但本研究受限于檢測設(shè)備未能采集該指標(biāo)。

綜上所述，相比健康人群，代謝健康肥胖人群的NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)更高，肥胖人群無論代謝健康與否都應(yīng)積極篩查NAFLD，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。