尹一帆，郭瀅琦，耿 蕾，甘林望，吳蔚樺，溫向瓊，劉 建,2△

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科/四川省腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000

維持性血液透析(MHD)是目前終末期腎臟疾病(ESRD)患者維持生命最重要的治療手段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球慢性腎臟病(CKD)5期患者占世界人口的0.07%，透析患者占0.042%[1]。中國(guó)血液凈化病例信息登記系統(tǒng)(NRDS)顯示，2018年我國(guó)血液透析(HD)患者人數(shù)達(dá)到62.3萬(wàn)人[2]。盡管技術(shù)不斷進(jìn)步，但接受MHD治療的ESRD患者病死率仍高[3]。據(jù)報(bào)道，日本MHD患者的5年生存率為52.7%～60.5%[4]；美國(guó)為32.3%～39.8%[5]，國(guó)內(nèi)為20%～70%[5]。越來(lái)越多研究證實(shí)微炎癥狀態(tài)在MHD的患者中普遍存在，是導(dǎo)致MHD患者高病死率的原因之一[6]。

血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種方便快捷的非特異性炎性反應(yīng)指標(biāo)，在心血管疾病(CVD)和腫瘤等疾病中可作為炎癥指標(biāo)，并與疾病預(yù)后相關(guān)[7-10]。既往研究表明，PLR與ESRD患者透析狀態(tài)下的炎性反應(yīng)相關(guān)[11]，但目前關(guān)于PLR與MHD患者預(yù)后判斷價(jià)值方面的研究少見(jiàn)。因此，本研究對(duì)PLR與MHD患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了探討，同時(shí)采用ROC曲線分析PLR對(duì)MHD患者全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年10月至2018年5月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科血液凈化中心接受MHD治療的180例患者作為研究對(duì)象。其中男104例(57.8%)，女76例(42.2%)；平均年齡(55.76±14.22)歲，60歲及以上患者87例(48.3%)；平均透析時(shí)間(25.03±16.39)個(gè)月；原發(fā)病包括糖尿病腎病54例(30.0%)，高血壓腎損傷27例(15.0%)，慢性腎小球腎炎54例(30.0%)，多囊腎8例(4.4%)，其他37例(20.6%)。所有研究對(duì)象根據(jù)隨訪期間患者是否死亡分為死亡組和生存組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；透析時(shí)間≥3個(gè)月，每周透析2～3次，每次4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；存在肝硬化或嚴(yán)重肝功能不全者；自身免疫性疾病活動(dòng)期者；嚴(yán)重心律失常、急性心肌梗死者；慢性阻塞性肺疾病者；近期有嚴(yán)重感染者；缺乏血小板、淋巴細(xì)胞信息數(shù)據(jù)者。

1.2方法

1.2.1資料收集 利用病歷管理系統(tǒng)收集所有患者開(kāi)始行血液透析前的一般臨床資料，包括年齡、性別、原發(fā)病、合并癥、透析時(shí)長(zhǎng)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板，血清清蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、鉀、磷、鈣、鎂、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甲狀旁腺激素(PTH)、腦鈉肽(BNP)]。通過(guò)計(jì)算得出PLR、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)，計(jì)算公式：PLR=血小板/淋巴細(xì)胞×100%，NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞×100%。

1.2.2隨訪及研究終點(diǎn) 所有患者從MHD治療開(kāi)始隨訪至2018年7月1日，終點(diǎn)事件為患者全因死亡，記錄患者生存時(shí)間及死亡原因。

2 結(jié) 果

2.1患者死亡情況 至隨訪結(jié)束時(shí)，死亡組37例，生存組143例。37例死亡患者中，死亡原因?yàn)樾难苁录?0例(27.0%)，腦出血8例(21.6%)，感染5例(13.5%)，消化道出血3例(8.1%)，腦梗死1例(2.7%)，多器官功能衰竭1例(2.7%)，死因不明9例(24.3%)。

2.22組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組患者的性別、合并高血壓及合并CVD比例，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血清清蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、鉀、鎂、磷、鈣、PTH及BNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與生存組相比，死亡組患者年齡更大，透析時(shí)間更短，合并糖尿病的比例更高，血小板水平、NLR、PLR、CRP水平更高，而淋巴細(xì)胞水平更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在2組患者間的比較

2.3單因素Cox回歸分析 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)為因變量，分別納入年齡、性別，合并高血壓、糖尿病、CVD，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、NLR、PLR，血清清蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、鉀、磷、鎂、鈣、CRP、PTH、BNP作為自變量進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果表明，年齡、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、NLR、PLR、CRP、合并糖尿病是MHD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 MHD患者全因死亡的單因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4多因素Cox回歸分析 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)為因變量，校正了年齡、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、NLR、PLR、血CRP、合并糖尿病多項(xiàng)因素后，多因素Cox回歸分析提示，PLR(HR=1.009，95%CI：1.001～1.017，P<0.05)、年齡(HR=1.040，95%CI：1.004～1.077，P<0.05)是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 維持性血液透析患者全因死亡的多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)分析

2.5PLR對(duì)MHD患者全因死亡的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線結(jié)果顯示，PLR預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的AUC為83.8%(P<0.05)。當(dāng)約登指數(shù)為0.595，PLR預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的最佳臨界值為180.47，靈敏度為78.4%，特異度為81.1%。見(jiàn)圖1。

圖1 PLR預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的ROC曲線

3 討 論

MHD是目前最常用的腎臟替代療法，研究顯示長(zhǎng)期的HD可使患者處于微炎癥狀態(tài)，其原因較為復(fù)雜，除了腎衰竭可引發(fā)炎性反應(yīng)外，晚期糖基化終產(chǎn)物積累、酸中毒、氧化應(yīng)激、透析相關(guān)因素(如透析膜的生物相容性)對(duì)微炎癥狀態(tài)也起到重要作用[6]。微炎性反應(yīng)是指非病原微生物感染引起的一種慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥蛋白、炎癥因子水平持續(xù)增高，由此引發(fā)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，雖然其本身無(wú)明顯的臨床癥狀，但其與MHD常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，如心血管并發(fā)癥、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、骨礦物質(zhì)代謝異常等[12]。若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，盡早干預(yù)治療，對(duì)于降低MHD患者的病死率、改善患者生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

雖然微炎癥狀態(tài)在MHD患者體內(nèi)普遍存在，但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要通過(guò)測(cè)定一些炎癥指標(biāo)來(lái)確定，如CRP[12]。PLR、NLR是近年研究的一個(gè)熱點(diǎn)，作為判斷全身炎癥水平和疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)因子在多種疾病中得以廣泛應(yīng)用，如CVD[7-8,13]、腫瘤[9-10,14]等。QU等[15]對(duì)30例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PLR與平均住院時(shí)間呈正相關(guān)，且PLR可作為預(yù)測(cè)COVID-19患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。LIU 等[16]對(duì)245例COVID-19患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NLR是COVID-19患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，近年越來(lái)越多研究提示PLR、NLR與MHD相關(guān)，VALGA等[17]對(duì)397例HD患者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR可作為預(yù)測(cè)MHD患者促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗的指標(biāo)，并且PLR預(yù)測(cè)EPO抵抗的最佳切點(diǎn)值為125.5，靈敏度為80.95%，特異度為42.82%；張國(guó)娟等[18]對(duì)72例MHD患者與22例健康體檢者對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者PLR明顯高于健康對(duì)照人群，PLR在MHD患者中可作為反映炎癥的一個(gè)新指標(biāo)；AHBAP等[19]對(duì)100例MHD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR與hs-CRP水平呈正相關(guān)，并與HD患者體內(nèi)炎癥水平密切相關(guān)。本研究提示，與生存組相比，死亡組PLR、NLR、CRP炎癥指標(biāo)明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 單因素Cox分析結(jié)果提示，NLR、PLR、CRP與MHD患者的全因死亡相關(guān)，校正混雜因素后，多因素Cox結(jié)果提示PLR為MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.009，P<0.05)，而NLR、CRP并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明在預(yù)測(cè)MHD患者預(yù)后方面，PLR可能優(yōu)于NLR、CRP。在本研究中，PLR預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的AUC為83.8%，表明使用PLR評(píng)估MHD患者的預(yù)后是有意義的，并確定了PLR為180.47是預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的最佳臨界值，其預(yù)測(cè)的靈敏度為78.4%，特異度為81.1%，可見(jiàn)PLR具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究提示，死亡組和生存組患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，校正多項(xiàng)混雜因素后，運(yùn)用多因素Cox分析提示年齡也是預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.040，P<0.05)。分析其原因除了高齡患者本身預(yù)期壽命較短之外，患者年齡越大，基礎(chǔ)狀況越差、耐受性及免疫力越低，預(yù)后更差。方燕等[20]通過(guò)對(duì)176例MHD患者的單中心研究發(fā)現(xiàn)，首次透析年齡是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一研究結(jié)果與本研究一致。CVD是MHD患者死亡最重要的原因，據(jù)報(bào)道50%以上的HD患者死于心血管并發(fā)癥[21]。本研究對(duì)180例MHD患者進(jìn)行了隨訪，隨訪期間37例患者死亡，死亡原因中心血管事件所占比例最高(27.0%)，可能由于隨訪時(shí)間的限制、死因不明患者人數(shù)較多以及種族之間的差異，故本研究中病死率低于國(guó)外報(bào)道的相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

綜上所述，PLR可獨(dú)立于其他因素預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。PLR作為全血細(xì)胞分析中的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，操作簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，有望成為MHD患者預(yù)后評(píng)估的新的生物標(biāo)志物。但本研究存在一定局限性，首先，本研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較少，隨訪時(shí)間較短。其次，本研究為回顧性研究設(shè)計(jì)，排除了部分?jǐn)?shù)據(jù)資料不完整的患者，導(dǎo)致在一定程度上出現(xiàn)選擇偏倚。今后仍需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性試驗(yàn)研究，且增加對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后的隨訪，并對(duì)最佳臨界值進(jìn)行驗(yàn)證，關(guān)于PLR對(duì)于預(yù)測(cè)MHD患者預(yù)后的確切臨床意義需要更深入的研究。