陳宇，周振昭，許運(yùn)承，陳廣興

作者單位：深圳市寶安區(qū)婦幼保健院藥劑科，廣東 深圳 518000

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是 2 型糖尿病病人常見(jiàn)的并發(fā)癥，隨著我國(guó)中老年人群 2型糖尿病發(fā)病率的增加，DN 的患病率也呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。高尿酸血癥是由于長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的尿酸分泌過(guò)多或排泄減少導(dǎo)致的代謝性疾病。近年來(lái)，我國(guó)高尿酸血癥的發(fā)病率已位居代謝性疾病的第二位。已有研究表明，高尿酸血癥可使 DN病人腎小球、腎小管的損傷進(jìn)一步加重，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）也進(jìn)一步降低，并對(duì)腎臟功能產(chǎn)生損害。邊素艷等的研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可誘發(fā)慢性腎病，且為慢性腎病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為血尿酸含量可作為評(píng)價(jià)腎功能損害程度的重要指標(biāo)。有效降低血尿酸水平，緩解高尿酸血癥有利于延緩 DN 進(jìn)展，改善病人預(yù)后。作為治療痛風(fēng)病的一種常用藥物，非布司他具有較 好的降尿酸作用。對(duì)于慢性腎功能不全并發(fā)的高尿酸血癥具有明顯的治療效果 ，且不會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生較大影響。目前關(guān)于非布司他治療 DN 合并高尿酸血癥的研究國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，本研究以應(yīng)用別嘌呤醇治療的 48例老年 DN 合并高尿酸血癥病人作對(duì)照，探討非布司他治療老年 DN 合并高尿酸血癥臨床療效，為該病的治療探索新的有效途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得深圳市寶安區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（17-BALS-1226），入選研究對(duì)象共 96例，均為本院內(nèi)分泌科 2017年 1月至 2018年 10月收治的老年 DN 合并高尿酸血癥病人，按照數(shù)字隨機(jī)表法分為研究組（48例）和對(duì)照組（48例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合 DN和高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 。②年齡＞60歲且＜75歲；③病人及其近親屬自愿參加本試驗(yàn)，并簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性血糖升高；②腎功能不全，eGFR＜60 mL·min·（1.73 m）；③合并肺、心臟、肝臟等重要臟器嚴(yán)重疾??；④合并影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾?。虎菡趹?yīng)用免疫抑制劑、激素等藥物；⑥過(guò)敏體質(zhì)；⑦對(duì)照組 HLA-B*5801 檢測(cè)陽(yáng)性；⑧依從性差，不能嚴(yán)格按本研究要求用藥。

1.2 方法

兩組病人均接受糖尿病常規(guī)治療，規(guī)律作息，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，飲食要做到低鹽、低脂、低糖和低嘌呤，應(yīng)用口服降糖藥或注射胰島素控制血糖，針對(duì)合并高血壓或高脂血癥給予調(diào)脂、降壓藥物。研究組同時(shí)口服非布司他片［安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 40 毫克∕片，批號(hào) J2018004，批次20180612］，40 毫克∕次，1 次∕天。對(duì)照組同時(shí)口服別嘌呤醇片（Atlantic Laboratories Corp.Ltd 公司生產(chǎn)，規(guī) 格 0.1 克∕片 ，批 號(hào) X19990268，批 次 17D1214），0.05 克∕次，2 次∕天，2周后改為 0.1 克∕次，3 次∕天。均連續(xù)服用 12周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采集兩組上午空腹靜脈血 4 mL（空腹 12 h 以上），室溫下靜置 10 min，以3 000 r∕min 離心 10 min，收集血清置于-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)待測(cè)，測(cè)定血尿酸水平、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS），按照［（FINS × FBG）∕22.5］公式計(jì)算出胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；治療前后收集每例病人 24 h 尿液，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定微量白蛋白、肌酐和尿白蛋白排泄率（UAER），計(jì)算尿白蛋白肌酐比（ACR）。

1.4 療效評(píng)價(jià)

治療 12周后，血尿酸降低＞40% 為顯效，≤40% 且＞10% 為有效，≤10% 為無(wú)效，顯效和有效例數(shù)之和為總有效。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般治療比較

兩組病人均無(wú)病例脫落，一般資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥一般資料比較

2.2 兩組尿酸、尿蛋白比較

治療前兩組血尿酸、UAER、尿 ACR 水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），與治療前比較，治療后兩組血尿酸、UAER、尿 ACR水平均降低（

P

＜0.01），治療后與對(duì)照組比較，研究組血 尿酸 、UAER、尿 ACR水平均降低（

P

＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3 兩組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較

治療前兩組FBG、FINS、HOMA-IR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），與治療前比較，治療后兩組組 FBG、FINS、HOMA-IR均 降 低（

P

＜0.05），治療 后與對(duì)照 組比較 ，且研究 組FBG、FINS、HOMA-IR 均降低（

P

＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組（

χ

=4.376，

P

=0.036），見(jiàn)表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（

χ

=4.800，

P

=0.028），見(jiàn)表5。

表2 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥治療前后血尿酸、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿白蛋白肌酐比（ACR）水平比較

表3 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥臨床療效比較

表5 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

2 型糖尿病病人往往存在高胰島素血癥，長(zhǎng)期的高胰島素血癥刺激腎小管增加對(duì)鈉離子和尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生率居高不下。而高尿酸血癥會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生進(jìn)一步損傷，使DN 病人的微血管病變程度進(jìn)一步加重，導(dǎo)致 DN 病情的進(jìn)展。因此，有效降低血尿酸水平，有利于減輕微血管損傷，抑制 DN 病情進(jìn)展，改善老年 DN合并高尿酸血癥病人預(yù)后。

別嘌呤醇是高尿酸血癥治療的常用藥物，可抑制黃嘌呤氧化酶的催化活性，對(duì)黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程具有有效的阻止作用。作為一種非嘌呤類制劑，非布司他可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，具有和別嘌呤醇相同的作用機(jī)制。但非布司他的分子結(jié)構(gòu)與別嘌呤醇存在著一定差異，這種差異使得非布司他具有更好的選擇性，因此，黃 嘌呤氧化酶無(wú)論處于氧化形 式還是還原形式，非布司他對(duì)其均有較好的抑制作用。同時(shí)不會(huì)對(duì)腺嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)移酶等嘌呤通路中其它酶類的活性產(chǎn)生負(fù)面影響，也不會(huì)對(duì)嘌呤與嘧啶的代謝產(chǎn)生影響。該藥進(jìn)入體內(nèi)后可快速與尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，形成穩(wěn)定的藥物-酶復(fù)合物，24 h 內(nèi)可顯著降低血尿酸含量，其降尿酸的效果優(yōu)于別嘌呤醇。本研究?jī)山M老年 DN 合并高尿酸血癥病人治療前兩組血尿酸、UAER、尿 ACR 水平差別不大，治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)均降低，研究組均低于對(duì)照組，研究組治療總有效率也高于對(duì)照組。與別嘌呤醇比較，非布司他在降低 UAER，改善 DN 病人的尿蛋白水平方面效果更為顯著。潘麗華等的研究發(fā)現(xiàn)非布司他對(duì) p22、p47 磷酸化蛋白表達(dá)具有較強(qiáng)的抑制作用，可有效改善高糖誘導(dǎo)的 HK-2凋亡，保護(hù)腎功能。林章梅等研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（TGF-β1）高尿酸血癥的發(fā)生有一定關(guān)系，而非布司他可降低高尿酸血癥大鼠的血尿酸水平，對(duì)高尿酸血癥有明顯的治療作用，并可減低血清 IL-6、TGF-β1 水平，減輕腎臟的炎性反應(yīng)，保護(hù)腎臟的形態(tài)和功能。陳文慧等的研究觀察了別嘌呤醇對(duì)糖尿病腎病合并高尿酸血癥的治療作用，發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組更有效抑制血尿酸水平，減輕胰島素抵抗，減少尿蛋白，可早期保護(hù)腎臟功能。從本研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，非布司他較別嘌呤醇更有效降低尿酸水平，改善胰島素抵抗，治療DN 合并高尿酸血癥效果更優(yōu)。徐力等對(duì) 42例Ⅲ期慢性腎臟病（CKDⅢ）病人連續(xù) 6 個(gè)月口服非布司他（10～20 mg∕d），發(fā)現(xiàn) eGFR 顯著升高，并可延緩肌酐的上升趨勢(shì)，降低血尿酸，改善 24 h 尿蛋白定量，保護(hù)腎功能，本研究結(jié)果與其一致。本研究還發(fā)現(xiàn)研究組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，表明非布司他應(yīng)用于老年 DN 合并高尿酸血癥的治療，較別嘌呤醇安全性更好。兩組在治療期間均未發(fā)生心血管不良事件，鑒于美國(guó)食品和藥品管理局對(duì)非布司他的心血管安全性進(jìn)行了警示，考慮到本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，進(jìn)一步的研究中我們也會(huì)加強(qiáng)非布司他的安全性檢測(cè)。

綜上所述，非布司他可有效降低血尿酸水平，減少微量白蛋白的排泄，治療老年 DN 合并高尿酸血癥療效確切，不良反應(yīng)少。