邢吳敏，陳與知

作者單位：南京市浦口區(qū)中醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210031

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸內(nèi)科常見的慢性病之一，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球 COPD 發(fā)病率約為3%，40歲以上人群發(fā)病率高達(dá) 10%～15%，已成為高度關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。有研究顯示，COPD主要病理特征為持續(xù)性氣流受限，且氣管平滑肌在氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等因素作用下發(fā)生的重塑可導(dǎo)致病人遠(yuǎn)期氣管功能漸進性下降。因此，延緩氣道重塑發(fā)展、改善氣流受限并預(yù)防病情急性加重的發(fā)生是決定疾病預(yù)后的最重要環(huán)節(jié)。目前較多學(xué)者提出在穩(wěn)定期 COPD 病人中加入中醫(yī)藥輔助治療，可進一步提高治療效果、優(yōu)化病人生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為，COPD 多由外邪侵襲或臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致 肺失宣肅 ，肺氣上逆所致 ，故治療此病可補肺 、脾、腎之虛，清痰濁、淤血之癥。二陳湯合三子養(yǎng)親湯由法半夏、橘紅等多味中藥組成，可燥濕理氣祛已生之痰，滲濕健脾杜生痰之源，且在癥候療效、支氣管 激發(fā)試 驗、病情復(fù) 發(fā)率 等 方面 效果卓 著。但目前國內(nèi)尚無二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新治療 COPD 的報道，故而本研究擬通過兩者聯(lián)合對 COPD 病人炎癥反應(yīng)、氣道重塑以及氧化應(yīng)激的影響，以期判斷其應(yīng)用價值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取 2017年 12月至 2019年 3月于南京市浦口區(qū)中醫(yī)院收治的 COPD 病人 94例，同時按照隨機數(shù)字表法將納入對象分為治療組與對照組，各 47例。對照組男 28例，女 19例；年齡范圍為 52～81歲，年齡（68.04±9.09）歲；病程范圍為 1～17年，病程（7.09±1.83）年。治療組男 29例，女 18例；年齡范圍為 54～78歲，年齡（67.80±8.61）歲；病程范圍為 2～17年，病程（6.89±1.96）年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），可繼續(xù)進行研究。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符 合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即病人主訴至少下述第1～4 任一條癥狀和第5 條癥狀：（1）慢性咳痰；（2）吸煙，吸入煙霧、粉塵或化學(xué)物質(zhì)；（3）慢性咳嗽，且間歇性或干咳；（4）呼吸困難，漸進性，典型表現(xiàn)為勞力時加重；（5）應(yīng)用支氣管舒張劑后，一秒用力呼氣容積（FEV1）∕用力肺活量（FVC）＜0.70；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中的痰濁蘊肺證，即反復(fù)咳嗽、咳聲重濁，痰多色白黏稠，痰出則咳緩，胸中脹悶，脘痞腹脹，嘔惡食少，大便時溏，舌質(zhì)偏淡且苔白膩，脈弦滑；③病情穩(wěn)定期兩周及以上，肺功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；④無合并間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核、支氣管擴張者；⑤均自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間仍在接受其他治療方案者；②無法較好遵照醫(yī)囑進行治療者；③合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾??；④并發(fā)氣胸或嚴(yán)重肺大皰、縱隔氣腫者；⑤孕婦及哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組：入院后予祛痰、預(yù)防感染、解痙平喘、低流量氧療、糾正電解質(zhì)平衡等常規(guī)對癥支持治療，并為病人營造舒適的睡眠環(huán)境。注射用鹽酸溴己新（廣州一品紅藥業(yè)股份有限公司 ，批 號H20051532，批 次 32917115，規(guī)格 4 毫克∕瓶）4 mg+5%葡萄糖注射液 100 mL 靜脈滴注治療，1 次∕天。

治療組：在對照組處置基礎(chǔ)上，治療組加施二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療，具體組方及藥物劑量為：法半夏、陳皮、茯苓各 10 g，桔梗 6 g，蘇子、白芥子、萊菔子 10 g，甘草 6 g。根據(jù)病人自身體質(zhì)差異，結(jié)合實際情況，濕重納呆者加蒼術(shù)、厚樸各 10 g；痰黏白如沫、畏冷者加干姜 5 g，細(xì)辛 10 g；脾虛體弱者加黨參、白術(shù)各 15 g。邪熱壅肺，喘咳嚴(yán)重，喉中哮鳴有聲者，加地龍、紫菀各 15 g。溫水煎服，每日 1 劑，分早、晚 2 次于餐后服用。兩組治療時間均為 2周。

1.3 觀察指標(biāo)

肺功能測定：分別于治療前后，采用 Master Screen PFT 肺功能測定病人 FEV1、呼氣峰流速（PEF）、氣道峰壓（Ppeak）等肺功能指標(biāo)水平。

丙二醛等含量：分別于治療前后，抽取清晨空腹外周靜脈血 3 mL，以 3 000 r∕min 轉(zhuǎn)離心 5 min，分離血清，凍存于低溫環(huán)境中備用。使用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測血清中蛋白質(zhì)羰基（PC）、8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）的含量，采用硫代巴比妥酸比色法試劑盒測定丙二醛的含量。

脂聯(lián)素等指標(biāo)測定：同上述方法制備血清，采用 ELISA 檢測血清中脂聯(lián)素 、白細(xì)胞介素 -17（IL-17）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）等炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)以及神經(jīng)生長因子（NGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（b-FGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子 -1（TIMP-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平，試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供。

療效評價：參考《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》中的療效標(biāo)準(zhǔn)進行評價。以顯效+有效計算出總有效率。

不良反應(yīng)觀察：觀察并記錄兩組病人治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、消化不良、皮疹、頭暈的例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前 ，兩組 FEV1、PEF、Ppeak 比 較組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 FEV1、PEF、Ppeak 均明顯升高，且研究組相較于對照組更高（

P

＜0.01）。見表1。

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病肺功能指標(biāo)比較

2.2 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物比較

治療前，兩組PC、8-OHdG、丙二醛比較組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 PC、8-OHdG、丙二醛均明顯下降 ，且研究組相較于對照組更低（

P

＜0.01）。見表2。

2.3 兩組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組脂聯(lián)素、IL-17、IL-33 比較組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 IL-17、IL-33 均明顯下降，且研究組相較于對照組更低（

P

＜0.01）；兩組脂聯(lián)素均明顯升高 ，且研究組相較于對照組更高

P

＜0.01）。見表3。

2.4 兩組氣道重塑相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治 療后 ，兩組 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明 顯降低 ，且研 究組相 較于對照組更低（

P

＜0.01）。見表4。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物比較

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 兩組臨床療效比較

治療組總有效率明顯高于對照組（

P

＜0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對照組出現(xiàn) 3例惡心嘔吐，4例消化不良，2例軟頭暈，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為 21.28%，治療組出現(xiàn) 1例惡心嘔吐，1例消化不良，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為 6.38%，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯偏低（

χ

=4.374，

P

=0.036），且均經(jīng)積極治療得以緩解。

3 討論

既往研究認(rèn)為穩(wěn)定期 COPD 病人經(jīng)規(guī)律對癥藥物治療后小氣管管壁結(jié)締組織成分沉積、管壁平滑肌增厚等相關(guān)病理改變可相對處于停滯狀態(tài)，但近來有學(xué)者表明僅行常規(guī)糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張劑治療無法逆轉(zhuǎn) COPD 病人的氣道重塑過程。鹽酸溴己新適用于多種呼吸系統(tǒng)疾病的治療，屬于祛痰藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證實，其可有效減輕病人支氣管周圍炎細(xì)胞浸潤，以抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成和平滑肌細(xì)胞的增殖，從而減輕氣道重塑。一項基礎(chǔ)實驗研究顯示，溴己新的活性代謝產(chǎn)物氨溴索可通過影響大鼠模型肺內(nèi) TGF-β1 的表達(dá)，來抑制 COPD 氣管炎癥及其氣道重塑。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病氣道重塑相關(guān)指標(biāo)比較

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病臨床療效比較∕例（%）

近年來，中醫(yī)中藥的治療效果受到醫(yī)生和病人的一致認(rèn)可。中醫(yī)范疇中，COPD 可歸結(jié)于“肺脹”，以“痰濁壅肺，氣道被阻，肺氣上逆”為病機。穩(wěn)定期常表現(xiàn)為肺脾腎三臟虧虛，故在治療上，宜扶正祛邪，虛實并治，燥濕化痰，理氣止咳，當(dāng)遵“急則治其標(biāo)，緩則治其本”原則。本研究所用方中法半夏燥濕以化痰，為君藥，陳皮理氣以化痰，為臣藥，君臣搭配使痰消則氣暢，其暢則喘平，茯苓、茯苓益脾逐水，脾為生痰之原，肺為儲痰之器，故健脾除濕以化痰，甘草則益氣健脾，并可調(diào)和諸藥藥性以共奏健脾、益氣及止咳三效。蘇子下氣消痰、潤肺寬腸，肺與大腸相表里，蘇子可使痰濕之邪從腸而走，萊菔子消食除脹，降氣化痰，白芥子溫肺化痰、利氣散結(jié)，桔梗開宣肺氣，使脾胃清濁之氣上榮于肺，氣機通暢則咳消。全方諸藥配伍能夠開宣氣機、降氣化痰，體現(xiàn)治痰先理氣，氣順則痰消之意，以除病機之根本。祁云霞等通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)西醫(yī)貫序治療 ，二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療COPD 急性加重期病人療效更為顯著。除此之處，本研究在二陳湯合三子養(yǎng)親湯的基礎(chǔ)上根據(jù)病人自身體質(zhì)差異，結(jié)合實際情況，加入黨參、白術(shù)、厚樸、蒼術(shù)、紫菀、細(xì)辛、干姜、地龍等使療效更好。本研究結(jié)果顯示 ，治療組臨床療效及治療后的PFEV1、PEF、Ppeak 較對照組明顯偏高，且治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯偏低（

P

＜0.05），表明二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新治療 COPD 療效較佳，可顯著改善肺功能，且安全性較高。推測可能是二陳湯合三子養(yǎng)親湯起到燥濕化痰、理氣和中宣肺之功效，促進呼吸 道內(nèi)部黏稠分泌物的排除，進而改善呼吸功能。此外，本研究研究組中仍存在 5例治療無效者，原因可能為療程相對較短，對于一部分表現(xiàn)為不可逆性的氣管通氣功能障礙者起效較慢。同時仍有 3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，考慮可能是方中桔梗主升亦主降，長時間服用可能會導(dǎo)致體內(nèi)營衛(wèi)失調(diào)，引起一些消化道癥狀及皮膚反應(yīng)。反復(fù)急性炎癥發(fā)作是氣道重塑的起始原因，可造成氣管上皮損傷，故炎癥反應(yīng)程度也可間接反映COPD 病人氣道重塑狀態(tài)。IL-17 主要參與啟動多種機體炎性反應(yīng)，是存在于炎癥早期具影響力的啟動因子，其可促進前炎性細(xì)胞因子的釋放，以影響氣管纖維結(jié)締組織的構(gòu)建和平滑肌的增生，進一步加重病情。IL-33 則是通過激活 NK 細(xì)胞和氣管上皮間淋巴細(xì)胞，促使致炎細(xì)胞因子分泌，張元元等研究發(fā)現(xiàn)，IL-33 在哮喘模型小鼠中呈高表達(dá)，且可通過 ERK1∕2-MSK1 信號通路促進氣道重塑。脂聯(lián)素在 COPD 的發(fā)病過程中起著重要的抗炎作用，可與氣管表皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素受體 1 結(jié)合，抑制炎癥趨化因子的分泌，實現(xiàn)級聯(lián)放大效應(yīng)，以發(fā)揮抗炎作用。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的IL-17、IL-33 均明顯低于對照組，而脂聯(lián)素則明顯高于對照組（

P

＜0.01），說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯輔助治療能夠進一步抑制 脂聯(lián)素、IL-17、IL-33 所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)激活。分析原因可能為方中橘紅、桔梗、甘草等具有較強抗炎作用，同時可起到抗變態(tài)反應(yīng)、止咳及解除支氣管痙攣等多種功效。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞亦可通過“呼吸爆發(fā)”釋放大量氧自由基，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終造成肺泡的脂質(zhì)過氧化損害，引起肺間質(zhì)水腫及肺氧合功能降低，加重病情。因此，COPD 主要是因機體炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)相互作用而誘發(fā)的動態(tài)病變過程。在此過程中，氧化應(yīng)激作 用的對象是脂質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)，可引起三者過氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。而其中蛋白質(zhì)氨基酸側(cè)鏈發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物是 PC，核酸中的鳥嘌呤被氧化的產(chǎn)物的 8-OHdG，脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物是丙二醛。為了明確二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新對 COPD 病人體內(nèi)氧化應(yīng)激的影響，本課題組進行對照發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的 PC、8-OHdG、丙二醛均明顯低于對照組（

P

＜0.01），證實二陳湯合三子養(yǎng)親湯輔助治療可顯著抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少氧化產(chǎn)物的生成并增強抗氧化能力。分析原因可能與本研究所用方劑中桔梗、茯苓、陳皮煎劑具有擴張支氣管、刺激性化痰、清除氧自由基等作用有關(guān)。COPD 病人氣道重塑狀態(tài)不僅可通過體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活程度來反映，亦可以通過激活蛋白酶及多種生長因子直接參與氣管上皮細(xì)胞的增殖、血管再生。b-FGF 是一種細(xì)胞有絲分裂原，有助于加快體內(nèi)組織細(xì)胞的分化、生長、趨化，已有研究證實其通過促進肥大細(xì)胞增殖而參與氣道重塑。VEGF 系一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，其通過與受體結(jié)合 可促進巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等合成，來造成氣道重塑的進展。NGF是由支氣管肺泡巨噬細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長因子，在調(diào)控細(xì)胞增殖分化中扮演重要角色。另外，氣管平滑肌內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成失衡是氣道重塑的關(guān)鍵病理因素 ，多種蛋白酶指標(biāo)異常表達(dá)。MMP-9 作為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種，具備分解呼吸道及肺內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)合物的功能，可致使肺內(nèi)彈性酶活力異常升高 ，有助于氣管平滑肌細(xì)胞增殖 。TIMP-1 是 MMPs 分子的抑制劑，可抑制細(xì)胞外基質(zhì)過度降解。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明顯低于對照組（

P

＜0.01），提示二陳湯合三子養(yǎng)親湯輔助治療能夠進一步抑制多種生長因子及蛋白酶激活所致的氣道重塑，這是其阻止病人病情進展的直觀證據(jù)。

綜上所述，二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新可顯著改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對 COPD 病人肺功能的影響，并有效抑制氣道重塑，療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣。但本研究病例數(shù)有限，且樣本的選擇可能存在一定偏倚。