張利娟，王欣，劉信東

作者單位：核工業(yè)四一六醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000

缺血性腦白質(zhì)病（white matter ischemic lesions，WMIL）是最常見的腦白質(zhì)疾病，WMIL 的發(fā)病情況與年齡密切相關(guān)，64歲發(fā)病率大致為 18%，而 82歲病發(fā)率高達(dá) 94%，年齡越大，發(fā)病率越高。發(fā)病后常造成認(rèn)知功能障礙，研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情發(fā)展，對(duì)認(rèn)知功能的損傷愈嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為記憶力下降、注意渙散、言語表達(dá)不順暢等。WMIL 病發(fā)多伴隨執(zhí)行功能的損傷，表現(xiàn)為任務(wù)管理能力降低、工作記憶力受損、注意力和抑制力降低等，還包括行走步態(tài)不穩(wěn)、排尿障礙延髓性假性麻痹等，嚴(yán)重影響病人預(yù)后的生活質(zhì)量。目前臨床應(yīng)用方面主要是給予營養(yǎng)藥物保護(hù)腦組織、降低病人血壓血脂及顱內(nèi)壓等常規(guī)手段，尚未找到有效的治療手段。研究發(fā)現(xiàn)電刺激小腦頂核（fastigial nucleus of cerebellum，F(xiàn)NS）療法通過改善腦部血流等作用于一些腦血管疾病，但 FNS 在 WMIL 治療中的作用，尚不明確。因此，為了探討 FNS 對(duì) WMIL 認(rèn)知功能和執(zhí)行功能的影響，本研究特進(jìn)行如下試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取核工業(yè)四一六醫(yī)院自 2018年2月至 2019年 2月收 治 的 66例WMIL 病人，以隨 機(jī)數(shù)字表法分為基礎(chǔ)組和研究組。兩組各 33例，年齡范圍均為 51～76歲，受教育年限范圍均為 3～18年，病情分級(jí)均為輕度 WMIL 病人，病程范圍均為 1～6年。組間臨床資料對(duì)比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《全國第五屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要》中 WMIL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有受教育背景，可自主完成評(píng)分；③均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦積水、惡性腫瘤、嚴(yán)重臟器及精神方面等疾?。虎诩韧嬖诎V呆、帕金森等神經(jīng)退行性疾??；③由腦卒中、腦炎或藥物引起的認(rèn)知功能下降者；④體內(nèi)植入金屬具有視聽障礙者；⑤由感染、中毒、遺傳或代謝和血管異常等引發(fā)腦白質(zhì)病者。

1.2 治療方法

所有病人均進(jìn)行降低顱壓、平衡體內(nèi)水電解質(zhì)等常規(guī)治療，并給予降脂降壓、腦蛋白水解物類腦保護(hù)劑等常規(guī)內(nèi)科藥物治療，1 日 1 次，持續(xù)治療 3 個(gè)月?；A(chǔ)組無其它附加療法。

研究組以此為基礎(chǔ)施以 FNS 療法，采用腦電仿生電刺激治療儀設(shè)置通電時(shí)間（0.5h）、電流（1 mA）、頻率（120～190 Hz）貼于病人耳后乳突處，1 日1 次，持續(xù)電刺激治療，持續(xù)治療 3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)兩組治療前和治療后 3 個(gè)月認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用簡易精神狀態(tài)量表（Minimental State Examination，MMSE）評(píng)分（評(píng)分范圍 0～30 分，主要包括定向力、記憶力、注意力、語言能力等）和蒙特利爾認(rèn)識(shí)評(píng)量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分（評(píng)分范圍 0～30 分，主要包括視空間與執(zhí)行功能、命名、抽象、延遲回憶等）分別于治療前和治療后 3 個(gè)月對(duì)兩組病人進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分值越高，表示病人認(rèn)知功能越良好。

（2）對(duì)兩組治療前和治療后 3 個(gè)月執(zhí)行功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括斯特魯色詞測試 C 部分（Stroop Color-Word Test，SCET-C）、畫鐘測驗(yàn)（Clock Drawing Test，CDT），其中①SCWT-C 測驗(yàn)（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～50 個(gè)∕時(shí)間，回答出字體的顏色的個(gè)數(shù)和時(shí)間），回答時(shí)間越短、正確率越高，表明病人執(zhí)行功能越良好；②CDT（評(píng)分范圍 0～4 分，繪制鐘的表盤），分值越高，病人執(zhí)行功能越良好。

（3）分別對(duì)治療前和治療后 3 個(gè)月的兩組病人進(jìn)行核磁共振成像（MRI）常規(guī)頭顱部檢測及 MRI 擴(kuò)散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI），設(shè)置參數(shù)參照文獻(xiàn)［7］。分別掃描與執(zhí)行功能相關(guān)右頂葉白質(zhì)、左頂葉白質(zhì)、右額葉白質(zhì)、左額葉白質(zhì)、右扣帶束及左扣帶束區(qū)測算與執(zhí)行功能相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)部分各向異性分?jǐn)?shù)（Fraction Anisotropy，F(xiàn)A）值。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組病人 MMSE 和 MoCA 評(píng)分

治療前兩組 MMSE 和 MoCA 評(píng)分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），與治療前相比 ，治療后3個(gè)月研究組MMSE 和 MoCA 評(píng)分均有所增加（

P

＜0.05），而基礎(chǔ)組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后 3 個(gè)月研究組 MMSE 和 MoCA 評(píng)分均高于基礎(chǔ)組（

P

＜0.05）。見表2。

表1 兩組缺血性腦白質(zhì)病臨床資料對(duì)比

表2 兩組缺血性腦白質(zhì)病治療前后 MMSE 和 MoCA 評(píng)分∕（分，）

2.2 治療前后兩組病人 SCWT-C 和 CDT 測驗(yàn)

治療前兩組 SCWT-C 和 CDT 測驗(yàn)結(jié)果均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），與治療前相比，治療后 3 個(gè)月研究組SCWT-C 正確率提高，耗費(fèi)時(shí)間縮短，CDT 評(píng)分增加（均

P

＜0.05），而基礎(chǔ)組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后 3 個(gè)月研究組 SCWT-C 正確率高于基礎(chǔ)組，SCWT-C 耗時(shí)短于基礎(chǔ)組，CDT 評(píng)分高于基礎(chǔ)組（均

P

＜0.05）。見表3。

2.3 治療前后兩組病人 FA 值差異

治療前兩組病人 FA 值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），與治療前相比，治療后 3 個(gè)月研究組腦部各區(qū) FA 均有不同程度增加（均

P

＜0.05），而基礎(chǔ)組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后 3 個(gè)月研究組各區(qū) FA 值均高于基礎(chǔ)組（

P

＜0.05）。見表4。

3 討論

WMIL 的發(fā)病人群多為中老年人，年齡增長所伴隨的高血壓、高血脂、頸動(dòng)脈病變以及腦血液灌注量不足等因素，都極易引發(fā)缺血性腦組織損傷，WMIL 的病發(fā)很大程度與腦白質(zhì)區(qū)血供特點(diǎn)有關(guān)，腦白質(zhì)區(qū)主要分布于動(dòng)脈血供的分叉處，極易因腦供血受阻引起缺血性病變，引起病發(fā)，局部激活的炎性因子可能導(dǎo)致腦部代謝改變和神經(jīng)軸突脫髓鞘等病理改變，另外，血腦屏障損壞致使血液中有毒有害物質(zhì)侵入腦組織，損害神經(jīng)元，也是 WMIL 病發(fā)的潛在誘因。WMIL 病情隱匿，發(fā)病快，一旦病發(fā)，往往導(dǎo)致不可逆性的腦組織損傷，尤其是造成認(rèn)知功能和執(zhí)行功能障礙，很難通過醫(yī)療手段再恢復(fù)，嚴(yán)重影響病人預(yù)后的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)降壓降脂型藥物、抗血小板聚集藥物、他汀類藥物及Rho 激酶抑制劑等對(duì) WMIL 存在一定的防御和治療功效，但治療效果不甚理想，具有極大地副作用，因此目前臨床上并沒有有效地治療手段，只能合理調(diào)整生活飲食習(xí)慣，對(duì)糖尿病、高血壓、高血脂等危險(xiǎn)合并癥進(jìn)行積極控制。

本研究發(fā)現(xiàn) ，研究組給予 FNS 治療后 3 個(gè)月MMSE 和 MoCA 評(píng)分均高于基礎(chǔ)組，且研究組治療后 3 個(gè)月 MMSE 和 MoCA 評(píng)分均高于本組內(nèi)治療前評(píng)分，結(jié)果表明，F(xiàn)NS 治療可提高 WMIL 病人的定向力、注意力、語言表達(dá)、空間想象及延遲回憶等能力。由于 WMIL 屬于慢性病，短時(shí)間治療效果并不理想，而本研究電刺激小腦頂核操作難以確保病人長期治療的依從性，并查閱既往相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)WMIL 治療 3 個(gè)月后評(píng)價(jià)療效，故本研究特選取 3 個(gè)月為治療截點(diǎn)。缺血有研究顯示小腦頂核對(duì)腦部的血流量起著重要的調(diào)節(jié)作用，在 FNS 模擬的生物電刺激下，能夠改善缺血部位不穩(wěn)定的電位，減弱電位去極化，通過擴(kuò)張小腦頂核與大腦皮質(zhì)之間的血管，加大腦組織區(qū)域中的血液循環(huán)量，增加體內(nèi)擴(kuò)血管物質(zhì)的釋放（血管活性肽等），以阻止腦組織局部缺血造成的中樞神經(jīng)元損壞，對(duì)缺血性腦損傷起到神經(jīng)保護(hù)的作用，有助于改善缺血的腦組織病變引起的功能損壞。推測與潛在的條件性中樞神經(jīng)源性保護(hù)機(jī)制有關(guān)。另外本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療后 3 個(gè)月 SCWT-C 測驗(yàn)結(jié)果正確率提高，測驗(yàn)耗費(fèi)時(shí)間縮短、CDT 評(píng)分增加，且研究組治療后 3個(gè)月 SCWT-C 正確率高于基礎(chǔ)組，SCWT-C 耗時(shí)短于基礎(chǔ)組，CDT 評(píng)分高于基礎(chǔ)組，說明 FNS 治療可改善WMIL 病人的執(zhí)行功能。推測可能與腦組織內(nèi)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路有關(guān)，電刺激可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖和血管再生，修復(fù)神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)并抑制缺血區(qū)的炎癥反應(yīng)，減弱興奮性神經(jīng)遞質(zhì)造成的神經(jīng)毒性。

表3 兩組缺血性腦白質(zhì)病治療前后斯特魯色詞測試 C 部分（SCWT-C）和畫鐘測驗(yàn)（CDT）測驗(yàn)結(jié)果比較∕

表4 兩組缺血性腦白質(zhì)病治療前后相關(guān)腦白質(zhì)區(qū)各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值比較

本研究對(duì)兩組病人治療前后進(jìn)行 MRI 和 DTI 檢測分析結(jié)果顯示，研究組治療后 3 個(gè)月 WMIL 病人腦區(qū)白質(zhì)（左右頂葉白質(zhì)、左右額葉白質(zhì)、左右扣帶束）FA 值均有不同程度增加，且治療后 3 個(gè)月研究組上述 FA 值均高于基礎(chǔ)組，由此表明，F(xiàn)NS 治療能夠顯著抑制 WMIL 病人腦皮層組織中神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的破壞和損傷，從而改善 WMIL 病人的執(zhí)行功能障礙。FNS 是利用生物信息和計(jì)算機(jī)技術(shù)模擬合成仿生電波，將電極片貼于耳側(cè)乳突以刺激腦部區(qū)域，能夠擴(kuò)張腦血管、提高血流量進(jìn)而 改善腦部微循環(huán)。研究顯示 FNS 具有預(yù)防中風(fēng)、腦供血不足及腦出血后恢復(fù)等腦血管疾病，而且 FNS 具有快速無創(chuàng)、安全高效、易操作、易普及等特點(diǎn)。與本研究結(jié)果具有相關(guān)性和一致性。

綜上所述，F(xiàn)NS 可改善 WMIL 病人的認(rèn)知功能和執(zhí)行功能，近期療效確切。但本研究存在樣本量稍少、觀察時(shí)間較短等不足，后期應(yīng)進(jìn)一步加大樣本量、延長觀察指標(biāo)以深入探討 FNS 的遠(yuǎn)期療效，并研究其機(jī)制。