朱曙光，張愛雄

作者單位：馬鞍山十七冶醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 馬鞍山 243000

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一組以心臟舒張功能異常為主的臨床綜合征。國內(nèi)外最新研究表明，HFpEF 在整體人群中的患病率超過 1.6%，且伴隨人口老齡化呈現(xiàn)逐年快速增加的趨勢。《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》中明確指出，HFpEF 病人的病理生理機(jī)制因其基礎(chǔ)心血管疾病及合并癥的不同而存在巨大差異，故其臨床預(yù)后存在顯著的不確定性。因此，了解 HFpEF 病人再入院的危險(xiǎn)因素并及早進(jìn)行干預(yù)具有重要臨床和社會(huì)價(jià)值。本研究擬通過研究 301例HFpEF 病人的臨床資料，分析其中 61例病人在出院后 1年內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測再入院的列線圖模型，為臨床評估 HFpEF 病人再入院風(fēng)險(xiǎn)及盡早實(shí)施干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2016年 1月至 2019年 1月在馬鞍山十七冶醫(yī)院住院治療的 301例HFpEF 病人的臨床資料 ，年齡（74.64±7.52）歲 ，男 166例，女 135例，根據(jù)好轉(zhuǎn)出院 1年內(nèi)是否因心力衰竭再次入院分為再入院組（61例）和非再入院組（240例）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）因心力衰竭入住馬鞍山十七冶醫(yī)院并符合《中 國心 力 衰竭 診斷和 治療指 南 2018》中 關(guān)于HFpEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）NYHA 心功能在Ⅱ～Ⅳ級之間；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心臟疾病人；（2）合并嚴(yán)重肝腎腦等重要臟器終末期疾病人；（3）合并惡性腫瘤者；（4）臨床資料不完整者；（5）失訪或因其他疾病死亡病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

1.2.1 研 究 指標(biāo)及隨訪 本 研 究所有病例資料均來源于醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS），根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)在所有病例隨訪結(jié)束后最終納入 301 份病例資料，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，初定影響病人分組的影響因素包括性別 、年齡 、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、紐約心功能分級（NYHA）、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、房顫、卒中、慢性腎功能不全（CKD）、冠心病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、肺動(dòng)脈高壓（PH）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）∕血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）服用史、β 受體阻斷劑服用史、貧血、入院時(shí)心率等；兩組病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：如 N 型末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇、血尿酸 、同型半 胱氨酸（Hcy）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左 室舒 張 末期內(nèi) 徑（LVEDd）、左室后壁厚度（LVPWT）等。所有病人血化驗(yàn)指標(biāo)均在入院后 24 h 內(nèi)抽取靜脈血送檢，超聲心動(dòng)圖檢查于入院 48 h 內(nèi)完成。所有病人好轉(zhuǎn)出院時(shí)均建立隨訪檔案，定期門診及電話隨訪，以 1年內(nèi)再次因心衰入院（包括本院和其他醫(yī)院）或者 1年時(shí)間為隨訪終點(diǎn)。

1.2.2 列線圖模型建立與驗(yàn)證 通過單因素分析篩選出 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院的危險(xiǎn)因素，隨后采用 logistic 回歸分析篩選出 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；根據(jù)上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，并對該模型進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 病人出院后 1年內(nèi)再入院情況

所有 301例病人經(jīng)治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院，61例病人在出院 1年內(nèi)的不同時(shí)間段因心力衰竭再次入院 ，占 比20.27%。其中 24（39.34%）例病人在出院 6 個(gè)月內(nèi)再入院，剩余 37（60.66%）例病人在 6～12 個(gè)月之間再次入院。

2.2 出院后 1年內(nèi)再入院的危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果顯示，病人 1年內(nèi)因心力衰竭再入院的危險(xiǎn)因素有 BMI、合并高血壓、房顫、PH、CKD、貧血，入院 時(shí) 心 率 、NT-proBNP、LVEDd（

P

＜0.05），具 體 見 表1，2；將上述危險(xiǎn)因素納入多因素 logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：合并房顫、CKD、貧血、PH 是 HFpEF 病人1年內(nèi)再入院獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05），具體見表3。

表1 兩組射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭病人臨床指標(biāo)的單因素分析結(jié)果

2.3 列線圖模型的建立與驗(yàn)證

根據(jù)多因素 logistic 回歸分析的結(jié)果建立 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型，合并房顫為 52.5 分，合并CKD 為 100 分，合并貧血 為 80 分，合并 PH 為 75 分，具體見圖1；隨后對模型行 Bootstrap 自抽樣法驗(yàn)證 1 000 次，可見預(yù)測值與實(shí)際觀測值基本一致，說明本列線圖模型一致性良好，具體見圖2；計(jì)算出該模型C-index 為 0.842（95%

CI

：0.789～0.894），說明本研究所建立的列線圖模型具有良好的區(qū)分度 。 模 型ROC 曲線下面積為 0.842，提示預(yù)測模型預(yù)測效能良好，具體見圖3。

3 討論

HFpEF 被認(rèn)為是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭的前期表現(xiàn)，治療方案以治療原發(fā)病及合并癥為主。一項(xiàng)前瞻性的全國多中心隊(duì)列研究表明，9.6% 的HFpEF 病人1年后 LVEF 會(huì)降至50%以下 ，且 由LVEF 下降所致的不良結(jié)局幾乎與 β 受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物的應(yīng)用無顯著關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果同樣提示相同藥物服用對于 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院無明顯影響，合并房顫、CKD、貧血以 及 PH 是 HFpEF 病人1年內(nèi)再入院獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 兩組射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析結(jié)果

表3 兩組射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭病人多因素 logistic 回歸分析結(jié)果

既往研究提示 HFpEF 病人中女性占比高于男性，本研究中女性病人共有 166（55.15%）例，比例與上述研究相似，提示本地區(qū)流行病學(xué)特點(diǎn)及樣本量與整體相似。

圖1 預(yù)測射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭病人 1年內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

圖2 模型校準(zhǔn)圖形

圖3 列線圖預(yù)測模型的 ROC 曲線

心房顫動(dòng)是心力衰竭最常見的合并癥之一。本研究中 57.14% 病人合并有房顫，與相關(guān)報(bào)道類似。一直以來，HF 和房顫之間的關(guān)系都是研究的熱點(diǎn)問題，單發(fā)的房顫可以通過心動(dòng)過速性心肌病及血流動(dòng)力學(xué)紊亂導(dǎo)致 HF，而 HF 所引起的心臟傳導(dǎo)異常、心肌電學(xué)重構(gòu)、心房纖維改變均能誘發(fā)房顫，可以說兩者互為因果。 本研究再入院組有68.85% 的 病人合并房顫 ，顯著高于非再入院組（54.17%），本研究結(jié)果也提示房顫可以顯著增加HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)。瑞典一項(xiàng) HF 合并房顫研究表明，HF 伴有房顫的病人不能合理地接受口服抗凝藥物，主要是因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)對治療決策的影響大于中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。在傳統(tǒng)抗凝及控制心室率治療的基礎(chǔ)上，心衰病人應(yīng)用植入性電子監(jiān)測裝置早期發(fā)現(xiàn)房顫并治療可以顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。HFpEF 合并房顫病人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制心室率及凝血功能，必要時(shí)增加門診隨訪頻率以降低再入院率。

CKD 在 HFpEF 病人中很常見 ，本研究中28.90% 的心衰病人合并 CKD，與相關(guān)研究結(jié)果相似。心衰病人因腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致腎臟負(fù)荷明顯增加，會(huì)加劇腎功能惡化，腎功能下降則會(huì)升高血尿酸、Hcy 等物質(zhì)的水平，進(jìn)而增加心臟毒性作用。本研究提示長期 CKD 會(huì)增加HFpEF 病人再入院率，故早期干預(yù)腎損害對于心衰尤其是 HFpEF 病人的預(yù)后有重要意義。HF 病人合并貧血并不少見，可能與腎臟 EPO 分泌減少關(guān)系密切。有研究經(jīng)過長期隨訪得出結(jié)論，HF 病人合并貧血的死亡率遠(yuǎn)高于未合并貧血病人，本研究中貧血病人 1年內(nèi)再入院率（25.49%）同樣顯著高于非貧血病人（14.86%）。大量研究表明貧血改善對于心衰病人心功能影響有限，貧血治療效果欠佳往往提示心衰病人遠(yuǎn)期預(yù)后不良。提示 HFpEF 合并貧血的病人需要積極尋找貧血病因并及時(shí)糾正，以減少再入院次數(shù)。

心臟彩超是臨床評估和診斷心衰病人心功能的重要手段。雖 LVEDd 在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），然而兩組均數(shù)未超過正常值上限，故經(jīng)課題組討論后認(rèn)為臨床意義不顯著，不予納入回歸分析中進(jìn)一步分析。左心室舒張末期壓力大小與肺動(dòng)脈壓力聯(lián)系密切，PH 同樣是本研究中 1年內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而 PH 在單純左心衰竭與全心衰竭病人中價(jià)值有顯著差異。為了明確合并 PH 的 HFpEF 病人的血流動(dòng)力學(xué)特征及預(yù)后，一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間長達(dá) 1 578 d 的隊(duì)列研究結(jié)果提示其 1年死亡率為 23.6%，而 5年死亡率更是高達(dá) 48.2%，且跨肺壓力梯度、肺血管阻力和舒張壓梯度是病人死亡率和再住院率的預(yù)測指標(biāo)。然而研究中所用到的右心室導(dǎo)管監(jiān)測對于一般市級醫(yī)院來說可行性欠佳。因此，對于 PH 的 HFpEF 病人需要積極干預(yù) PH。列線圖是統(tǒng)計(jì)學(xué)中回歸方程的一種可視化形態(tài)，能夠個(gè)體化預(yù)測病人發(fā)生臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且讓整體預(yù)測過程更加直觀 ，方便臨床醫(yī)生 操作。本研究聯(lián)合房顫、CKD、貧血以及 PH 等 4 項(xiàng)射血分?jǐn)?shù)保留心衰病人出院 1年內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了列線圖預(yù)測模型。對該模型行 Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法，實(shí)測值同預(yù)測值基本一致，提示該列線圖預(yù)測模型一致性良好；計(jì)算出 C-index 為0.842（95%

CI

：0.789～0.894），提示 該模型在區(qū)分度方面表現(xiàn)良好 。 預(yù)測模型ROC 曲線下面積為0.842，提示模型整體預(yù)測效能高。

綜上所述，合并房顫、CKD、貧血以及 PH 的 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，基于上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的列線圖模型能夠有效預(yù)測 HFpEF 病人 1年內(nèi)再入院的發(fā)生概率，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，受限于單中心樣本量較少及隨訪時(shí)間較短等因素，導(dǎo)致再入院組樣本量有限，有模型過擬合的風(fēng)險(xiǎn)，故本列線圖模型需要通過多中心、大樣本數(shù)據(jù)的外部驗(yàn)證和調(diào)整以進(jìn)一步提升預(yù)測能力。