段亞威 孫永強(qiáng) 閻亮 張偉 李付禮

【摘 要】 股骨頭壞死早期治療以保髖為主，近年來(lái)臨床上為提高保髖療效，富血小板血漿聯(lián)合保髖手術(shù)的綜合治療已被廣泛應(yīng)用，且表現(xiàn)出較好的臨床療效?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道，對(duì)富血小板血漿在早期股骨頭壞死治療中的研究和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為富血小板血漿在股骨頭壞死中的進(jìn)一步應(yīng)用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 股骨頭壞死;富血小板血漿;保髖手術(shù);骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;綜述

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，

ONFH）是由于股骨頭的血供因某種原因中斷或損害，導(dǎo)致股骨頭內(nèi)部的骨髓成分及骨細(xì)胞因缺血而死亡，緊接壞死區(qū)域發(fā)生修復(fù)并導(dǎo)致壞死骨骨小梁結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷甚至股骨頭塌陷的系列病理改變與臨床表現(xiàn)[1-2]。ONFH常在青壯年時(shí)期發(fā)病，是青壯年髖關(guān)節(jié)致殘的常見(jiàn)原因[1]。約80%的ONFH患者因早期未進(jìn)行系統(tǒng)的治療，導(dǎo)致股骨頭在1～

4年內(nèi)發(fā)生塌陷[3]。一旦股骨頭發(fā)生塌陷和髖關(guān)節(jié)軟骨變性或繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）通常是最后也是最可靠的選擇[4];但關(guān)節(jié)置換后假體間的磨損，以及感染、假體周圍骨折的并發(fā)癥，致使關(guān)節(jié)假體有使用時(shí)間的限制。由于ONFH的發(fā)病年齡相對(duì)年輕，過(guò)早進(jìn)行關(guān)節(jié)置換不可避免地要面臨翻修的結(jié)果。因此，及時(shí)有效地進(jìn)行保髖治療，延緩或避免關(guān)節(jié)置換是治療早期ONFH的絕對(duì)目標(biāo)[5]。目前，針對(duì)早期ONFH的治療方式主要包括髓芯減壓術(shù)、自體骨或異體骨移植及血管化骨移植等。這類手術(shù)方式通過(guò)對(duì)病灶的清除降低了股骨頭內(nèi)壓，在一定程度上可以促進(jìn)新生血管修復(fù)、新骨生成，植骨的同時(shí)也增加了壞死區(qū)域的力學(xué)支撐。但壞死骨區(qū)域修復(fù)時(shí)間漫長(zhǎng)，骨修復(fù)強(qiáng)度不足等關(guān)鍵的問(wèn)題仍未得到有效解決。因此，如何加快壞死骨區(qū)域的修復(fù)，提高骨修復(fù)強(qiáng)度，是進(jìn)一步提高保髖手術(shù)療效的關(guān)鍵。富血小板血漿（PRP）是抽取自體靜脈的新鮮全血，再經(jīng)高速離心后獲取濃縮的自體血小板。研究發(fā)現(xiàn)，PRP中富含的多種高濃度細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)骨與軟組織再生修復(fù)[6]。這些因子可促進(jìn)前成骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞增殖、分化，以及成骨細(xì)胞的增殖，同時(shí)可以抑制破骨細(xì)胞的形成，進(jìn)而抑制骨吸收的進(jìn)程。既往研究已證實(shí)，PRP具有促進(jìn)骨與軟骨修復(fù)、血管再生等功能[7]。近年來(lái)，PRP聯(lián)合各類保髖手術(shù)已在治療早期ONFH中得到運(yùn)用，這為提高保髖手術(shù)的療效帶來(lái)了希望?，F(xiàn)對(duì)PRP治療動(dòng)物早期ONFH的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行匯總分析。

1 PRP治療早期ONFH的實(shí)驗(yàn)研究

1.1 PRP的應(yīng)用對(duì)骨壞死區(qū)的影響 目前，ONFH的致病因素、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛的研究，但仍未明確具體的發(fā)病機(jī)

制[8]。有研究報(bào)道，激素可以通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生，大量激素的使用導(dǎo)致機(jī)體氧化還原狀態(tài)嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，增強(qiáng)了激素對(duì)骨骼系統(tǒng)的毒性作用，破壞了正常的骨骼血液循環(huán)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致ONFH[9-10]。王哲等[11]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP聯(lián)合髓芯減壓治療的兔壞死模型較單純髓芯減壓治療的骨小梁結(jié)構(gòu)更加完善，空骨陷窩明顯減少，并且PRP聯(lián)合髓芯減壓應(yīng)用可以明顯降低股骨頭組織內(nèi)細(xì)胞的凋亡率，其作用機(jī)制可能是PRP通過(guò)激活Keap1/Nrf2/HO-1信號(hào)通路的活性，進(jìn)而有效抑制兔激素性O(shè)NFH中氧化應(yīng)激反應(yīng)。崔泳等[12]在兔骨壞死模型上研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP凝膠聯(lián)合髓芯減壓治療后與單純髓芯減壓治療相比，在MRI檢查及蘇木精-伊紅染色上缺損腔有更明顯的成骨改變，壞死區(qū)域修復(fù)更明顯，表明PRP凝膠的應(yīng)用可以降低單純髓芯減壓后軟骨下骨進(jìn)一步塌陷的風(fēng)險(xiǎn)。辛兆旭等[13]也在影像學(xué)和組織學(xué)方面得到了上述相似的結(jié)果，與對(duì)照組相比，PRP與髓芯減壓自體骨植入的聯(lián)合治療，將股骨頭壞死率由58.3%降低到29.2%，提高ONFH的治療效果。TONG等[14]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PRP可以通過(guò)預(yù)防關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨損傷，并刺激壞死部位的血管生成促進(jìn)關(guān)節(jié)組織的修復(fù)，進(jìn)而改善小鼠ONFH的治療效果。

1.2 PRP對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的影響 BMSCs是來(lái)源于中胚層的一類干細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)骨的形成以及骨損傷之后的修復(fù)中起著重要作用，是骨組織工程的首選種子細(xì)胞。胡鐘旭等[15]通過(guò)在兔激素型ONFH中研究發(fā)現(xiàn)，PRP可以通過(guò)增加兔血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌，進(jìn)而促進(jìn)BMSCs的增殖、分化，增強(qiáng)了股骨頭壞死區(qū)域的組織修復(fù)能力，證實(shí)了PRP聯(lián)合BMSCs移植治療ONFH比單純BMSCs移植更加有效。張波等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PRP與BMSCs均能提高兔血清中VEGF的含量，以及增加股骨頭中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）、

Smad1、Smad5、Runx2蛋白的水平，且PRP與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，表明PRP與BMSCs具有協(xié)同作用，并通過(guò)調(diào)節(jié)BMP-2/Smads 信號(hào)通路，抑制了破骨細(xì)胞分化以及骨吸收，使兔骨髓腔內(nèi)骨小梁變粗，脂肪細(xì)胞減少，促進(jìn)股骨頭骨細(xì)胞增殖，減少骨陷窩空缺率，進(jìn)而加速骨組織的修復(fù)與愈合。杜剛等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PRP與BMSCs在治療ONFH時(shí)均能提高股骨頭中血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）蛋白的表達(dá)，且PRP與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用PDGF蛋白含量最高，推測(cè)PRP可以通過(guò)提高壞死的股骨頭中PDGF蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)BMSCs的增殖與分化，PRP還可以提供股骨頭修復(fù)中所需的生長(zhǎng)因子和蛋白，因此，PRP與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用為股骨頭的修復(fù)提供了必備條件。

由上可知，PRP可以減少激素型ONFH中氧化應(yīng)激反應(yīng)，并刺激壞死區(qū)血管的生成，防止關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展，進(jìn)而提高早期ONFH療效;且PRP富含的多種生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)BMSCs增殖、分化，進(jìn)一步增加骨壞死區(qū)骨組織的修復(fù)能力。

2 PRP以及聯(lián)合移植骨或干細(xì)胞治療早期ONFH的臨床研究

PRP在骨科的應(yīng)用始于21世紀(jì)初，并已與移植骨相結(jié)合使用以加強(qiáng)椎體融合和骨折治療[18]。近年來(lái)，PRP在治療ONFH方面得到了廣泛研究，PRP主要是通過(guò)聯(lián)合髓芯減壓、植骨或干細(xì)胞對(duì)早期ONFH進(jìn)行治療，其適應(yīng)證和保髖手術(shù)相同，主要應(yīng)用于ARCO Ⅰ期和Ⅱ期。目前，注射方法主要有2種：一是移植骨與PRP混合均勻后再進(jìn)行植骨，二是植骨后將PRP注入關(guān)節(jié)腔。不論哪種方式，在治療早期ONFH上都表現(xiàn)出良好的臨床效果。楊富強(qiáng)等[19]通過(guò)對(duì)35例40髖FiatⅠ～Ⅱ的ONFH患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示，PRP聯(lián)合髓芯減壓植骨治療的患者術(shù)后Harris評(píng)分（84.0±7.9）分，明顯高于單純髓芯減壓植骨治療的（75.6±7.3）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），

并提出其原因可能與PRP中含有多種高濃度的細(xì)胞因子促進(jìn)了植骨區(qū)內(nèi)骨組織的修復(fù)與愈合有關(guān)。楊凱銳等[20]通過(guò)Meta分析也表明，PRP聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)治療ONFH與單純股骨頭減壓術(shù)治療進(jìn)行對(duì)比，PRP聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)在改善髖關(guān)節(jié)功能的Harris評(píng)分、緩解術(shù)后疼痛、延緩疾病進(jìn)程方面具有更好的臨床效果。已有學(xué)者通過(guò)PRP聯(lián)合不同的減壓支撐植骨術(shù)治療早期ONFH（PRP組）與相對(duì)應(yīng)的單純支撐植骨術(shù)治療早期ONFH（對(duì)照組）進(jìn)行對(duì)比，至末次隨訪時(shí)PRP組與對(duì)照組的Harris評(píng)分及視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;術(shù)后6個(gè)月影像學(xué)檢查顯示，PRP組患者植骨區(qū)域骨整合良好，股骨頭密度增加，股骨頭外形良好，均未發(fā)生變形及塌陷。表明臨床使用PRP后可以改善患者髖部疼痛和關(guān)節(jié)功能，促進(jìn)骨長(zhǎng)入[21-22]。劉松等[23]對(duì)18例ONFH患者行PRP聯(lián)合髖關(guān)節(jié)外科脫位頭頸開(kāi)窗植骨術(shù)治療，術(shù)后平均隨訪時(shí)間（12.40±3.12）個(gè)月，末次隨訪時(shí)Harris評(píng)分較術(shù)前顯著改善，優(yōu)良率達(dá)90.91%，影像學(xué)評(píng)價(jià)改善率為95.45%。朱曉龍等[24]采用前瞻臨床隨機(jī)對(duì)照方法，對(duì)ARCO Ⅱ～Ⅲ期ONFH患者進(jìn)行研究，對(duì)照組采用經(jīng)股骨頭頸部開(kāi)窗髂骨植骨術(shù)治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上術(shù)后1個(gè)半月給予髖關(guān)節(jié)PRP注射治療，每周1次，共治療5次，結(jié)果術(shù)后1年影像學(xué)顯示，觀察組股骨頭壞死改善率為90.90%，高于對(duì)照組的63.63%。XIAN等[25]也認(rèn)為，PRP聯(lián)合自體顆粒骨移植可以減少全髖關(guān)節(jié)置換的發(fā)生，是治療創(chuàng)傷性O(shè)NFH塌陷前期（ARCO Ⅱ～Ⅲ期）安全有效的方法。MARTIN等[26]在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)減壓術(shù)加上濃縮的骨髓和PRP治療早期ONFH可以明顯緩解疼痛并阻止疾病的進(jìn)展。HOUDEK等[27]研究發(fā)現(xiàn)，髓芯減壓加BMSCs聯(lián)合PRP可改善髖關(guān)節(jié)疼痛和功能，且經(jīng)過(guò)治療的病例中大于90%的髖關(guān)節(jié)至少2年內(nèi)無(wú)塌陷。

可見(jiàn)，目前已有相當(dāng)多的PRP以及PRP聯(lián)合移植骨或干細(xì)胞聯(lián)合保髖手術(shù)治療早期ONFH的臨床報(bào)道，早期隨訪結(jié)果令人滿意。然而，僅用PRP并不能很好地治療ONFH。由于ONFH的特點(diǎn)是血液供應(yīng)中斷導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，因此，治療的關(guān)鍵在于促進(jìn)成骨和血管生成，重建骨的結(jié)構(gòu)以恢復(fù)關(guān)節(jié)面的支撐，PRP必須與髓芯減壓和其他治療相結(jié)合才能發(fā)揮作用。

3 PRP聯(lián)合生物材料在治療早期ONFH中的臨床應(yīng)用

生物材料在治療ONFH時(shí)主要起到減壓和支撐作用，但對(duì)促進(jìn)壞死區(qū)域的骨長(zhǎng)入有一定的局限性，在此基礎(chǔ)上加入具有促進(jìn)骨組織生長(zhǎng)與修復(fù)作用的PRP可明顯提高臨床療效。王旭等[28]將

70例早期ONFH患者按照隨機(jī)法分為治療組和對(duì)照組，每組35例。治療組采用自體PRP聯(lián)合陶瓷骨植骨術(shù)治療，對(duì)照組單純陶瓷骨植骨術(shù)治療。隨訪結(jié)果顯示，治療組術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月Harris評(píng)分、VAS評(píng)分、髖關(guān)節(jié)優(yōu)良率改善狀況及影像學(xué)資料均優(yōu)于對(duì)照組，推測(cè)其原因可能是富血小板中高濃度血小板以及各類生長(zhǎng)因子等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)改善了術(shù)后股骨頭內(nèi)微環(huán)境促進(jìn)壞死區(qū)域骨長(zhǎng)入，證實(shí)了自體PRP聯(lián)合陶瓷骨植骨治療早期ONFH短期療效優(yōu)良。袁明武等[29]采用髓芯減壓術(shù)聯(lián)合PRP及陶瓷骨植骨術(shù)治療早期ONFH，也得到了上述相似的臨床效果，證實(shí)髓芯減壓術(shù)聯(lián)合PRP及陶瓷骨植骨術(shù)可改善股骨頭內(nèi)微循環(huán)，為股骨頭軟骨下提供有效支撐，從而延緩ONFH進(jìn)展。王玥等[30]對(duì)19例（20髖）Steinberg Ⅰ～Ⅱ期的早期ONFH患者采用髓芯減壓聯(lián)合納米晶膠原基人工骨支撐棒結(jié)合植入混合PRP的自體髂骨方法治療，所有患者術(shù)后均得到隨訪，結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月時(shí)Harris評(píng)分為（89.5±10.3）分，高于術(shù)前的（25.9±11.2）分，同時(shí)Harris評(píng)分優(yōu)良率為85%，且術(shù)后患者髖關(guān)節(jié)的疼痛癥狀明顯緩解，髖關(guān)節(jié)功能得到改善，防止了股骨頭的塌陷?？梢?jiàn)，PRP與生物材料聯(lián)合應(yīng)用治療早期ONFH在提高術(shù)后Harris評(píng)分、緩解患者疼痛以及延緩塌陷進(jìn)程上表現(xiàn)出較好的臨床效果。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，PRP是自體血小板濃縮物，富含多種高濃度生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)成骨細(xì)胞及前成骨細(xì)胞增殖、分化，加速骨組織的生長(zhǎng)與修復(fù)，且應(yīng)用于自身也不會(huì)出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象。目前，實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究也證實(shí)，PRP聯(lián)合各類保髖手術(shù)治療早期ONFH療效確切，臨床效果優(yōu)于單純的保髖手術(shù)，具有較高的研究?jī)r(jià)值。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PRP可以改善股骨頭壞死部位的微環(huán)境，促進(jìn)壞死區(qū)骨組織的修復(fù)，PRP聯(lián)合BMSCs產(chǎn)生的協(xié)同作用可以加強(qiáng)骨壞死區(qū)的成骨能力，加速壞死區(qū)域組織的修復(fù)與愈合，從而達(dá)到治療ONFH的目的。臨床研究結(jié)果也顯示，PRP在治療早期ONFH中具有較好的臨床效果，雖然PRP不能逆轉(zhuǎn)ONFH的病理過(guò)程，但PRP可作為核心減壓聯(lián)合干細(xì)胞和骨移植（自體或同種異體）的輔助治療，以誘導(dǎo)成骨活性并刺激ARCO Ⅰ期和Ⅱ期患者干細(xì)胞的分化。

然而，雖然PRP的臨床應(yīng)用已有很多研究，但如何使用PRP才能產(chǎn)生最優(yōu)的臨床效果尚無(wú)共識(shí);PRP的制備亦無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同的制備方法血漿內(nèi)部各類細(xì)胞因子濃度及比例具有差異性，無(wú)法確保最佳療效。因此，以后的研究需建立制備PRP統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及術(shù)后療效評(píng)價(jià)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這樣才能為應(yīng)用于科研與臨床提供可靠的質(zhì)量保證，術(shù)后療效也更具有可比性。另外，PRP如何注射也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步明確何種注射方法可以使PRP的作用發(fā)揮到最佳。同時(shí)，PRP雖然取自自體血，但其富含多種高濃度生長(zhǎng)因子，仍無(wú)法避免對(duì)全身產(chǎn)生不良影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，保髖術(shù)中注入PRP雖然對(duì)患者體內(nèi)血小板、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率水平影響微弱，但可以提高術(shù)后纖維蛋白酶原、D-二聚體水平，提示PRP可能導(dǎo)致術(shù)后血液處于高凝狀態(tài)，形成血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較大[31]。由此可見(jiàn)，后期仍需要大樣本長(zhǎng)期的前瞻性臨床研究，以獲得更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確定其療效。

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收稿日期：2020-10-25;修回日期：2020-12-05