米穎馨 王 欣 張 開 李可悅 孫麗娜 修雙玲*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100053；2. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053)

肌少癥指進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量減少、肌力降低和/或軀體功能下降而引起的綜合征[1]，隨病情進(jìn)展會增加老年人失能、跌倒、骨折等風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的正常生活。肌少癥的發(fā)生與體內(nèi)脂代謝障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元刺激減少等因素相關(guān)[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者體內(nèi)存在胰島素抵抗、慢性炎性反應(yīng)、代謝紊亂等病理過程，因而與肌少癥發(fā)生密切相關(guān)[3]。研究[4]顯示老年患者肌少癥的患病率約10%，T2DM患者非T2DM患者肌少癥的風(fēng)險增加55%。且有研究[5-6]顯示男性患者并發(fā)肌少癥的可能性更高。血尿酸(uric acid, UA)在多項研究[7-9]中被認(rèn)為是體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的介導(dǎo)因子之一，但也有研究[10]顯示尿酸在特定條件下具有抗氧化功能。尿酸對T2DM患者肌少癥的影響尚不清楚，因此本研究旨在探討中老年男性2型糖尿病患者群中肌少癥與尿酸水平的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年5月至2019年4月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的男性T2DM病例275例，本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會審批，倫理學(xué)審批號：臨研審[2019]002號。275例納入本研究的患者，平均年齡(67.17±6.72)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(25.72±3.40)kg/m2；平均四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index，ASMI)(7.61±0.94)kg/cm2，平均握力(36.14±8.31)kg，平均步速(1.31±0.27)m/s。納入標(biāo)準(zhǔn)：①>55歲男性；②符合世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)[11]1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM病例；③簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病的急性并發(fā)癥,感染及慢性肝、腎功能損害；②惡性腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；③不能與調(diào)查者溝通交流，不能進(jìn)行握力測定或者6 m步速實驗者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

空腹>8 h以上，采集受試者肘靜脈血測定血液指標(biāo)。采用全自動生化分析儀(日立7600型，Hitachi公司，日本)測定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)；運(yùn)用高壓液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)；運(yùn)用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定25羥維生素D3(25 hydroxyvitamin D3,25OHD3)；運(yùn)用放射免疫分析法空腹胰島素及空腹C肽；計算胰島素抵抗指數(shù)(hemostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)：空腹血糖×空腹胰島素/22.5。使用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式計算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。

由專人測量受試者身高、體質(zhì)量，計算BMI：體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。采用雙能X線吸收檢測儀(Lunar iDXA，GE公司，美國)測定受試者各部位的肌肉含量、脂肪含量及骨密度。四肢骨骼肌質(zhì)量(appendicular skeletal muscle mass，ASM)是雙上肢及雙下肢骨骼肌含量的總和。ASMI定義為 ASM(kg)除以身高的平方。采用測量握力的方法評估受試者肌力，JAMAR握力計, 計量單位為千克(kg)。受試者取端坐位，雙腳自然置于地面，屈膝屈髖90°，屈肘90°，上臂與胸平貼，前臂中立位，伸腕0°～30°，左右各測量3次取最大值。受試者的軀體功能采用6 m步行測試法進(jìn)行評估，用秒表測量步速，測試3次，取其中最快一次的步速納入統(tǒng)計。

1.2.2 肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用Baumgartner等[12]在1998年制定的肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)即ASMI低于青年人群平均值兩個標(biāo)準(zhǔn)差；其男性肌少癥診斷切點為7.26 kg/m2。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及人體測量參數(shù)比較

共275名≥55歲男性受試者納入本研究，其中90例患者診斷為肌少癥，肌少癥患病率為32.73%(90/275)。肌少癥組BMI、ASMI、握力、步速、尿酸、eGFR均顯著低于非肌少癥組(P<0.01)；年齡、CRP顯著高于非肌少癥組(分別為P<0.001，P=0.025)。兩組的FBG、HbA1c、HOMA-IR、25OHD3、IL-6濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 尿酸與肌肉質(zhì)量及功能相關(guān)性分析

尿酸與ASMI呈正相關(guān)(r=0.201,P=0.006)。尿酸與握力、步速無顯著相關(guān)(分別為r=0.031,P=0.614；r=0.033,P=0.586)，詳見圖1。

圖1 尿酸與肌肉質(zhì)量、握力及步速相關(guān)性分析

2.3 老年男性T2DM患者肌少癥的多元Logistic回歸分析

建立非條件Logistic回歸模型，以表1中P<0.05的指標(biāo)為自變量，共5個，分別為年齡、BMI≥25 kg/m2、CRP、UA、eGFR?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。以本研究資料為樣本，建立非條件Logistic回歸模型，以表1中P<0.05的指標(biāo)為自變量，共5個，分別為年齡、BMI≥25 kg/m2、CRP、UA、eGFR?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。

其余4個P<0.05的指標(biāo)未入選為自變量的原因如下：BMI與BMI≥25 kg/m2作為自變量存在共線性，研究中更傾向探究肥胖超重與肌少癥的關(guān)系，故選擇BMI≥25 kg/m2作為自變量。本研究中肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)ASMI水平，即ASMI是因變量的一部分，故不選入自變量分析。握力和步速是肌肉質(zhì)量和功能的反應(yīng)，也是肌少癥的結(jié)果，因而亦不選入自變量分析。

相關(guān)分析結(jié)果顯示，BMI、尿酸是肌少癥的保護(hù)因素，年齡是肌少癥的危險因素(表2)。

表2 肌少癥影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病與肌少癥的發(fā)病過程聯(lián)系密切，一種疾病的發(fā)生可能會增加另一種疾病的發(fā)生風(fēng)險[13]。本研究中，中老年男性T2DM糖尿病患者肌少癥患病率為32.73%。肌少癥組BMI、ASMI、UA、eGFR、握力及步速均顯著低于非肌少癥組；年齡、CPR顯著高于非肌少癥組。在調(diào)整各項潛在影響因素后發(fā)現(xiàn)：BMI和UA是肌少癥的保護(hù)因素，年齡是肌少癥的危險因素。握力和步速是肌肉質(zhì)量和功能的反應(yīng)，也是肌少癥的結(jié)果，因而亦不選入自變量分析。

目前關(guān)于肌肉質(zhì)量下降和尿酸的相關(guān)性研究結(jié)果差異較大。Beavers等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥中骨骼肌質(zhì)量的相對減少與血清尿酸濃度升高有關(guān)，且UA>8 mg/dL的相關(guān)可能性是UA<6 mg/dL的兩倍。亦有研究[15]顯示別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶從而減少尿酸生成對肌少癥有預(yù)防和治療作用。但多項關(guān)于中國老年人的研究[16-19]支持尿酸對骨骼和肌肉的代謝的有利作用。一項包括388位>60歲中國人群的研究[16]顯示，較高的尿酸濃度與較高的肌肉質(zhì)量、握力、骨密度顯著相關(guān)。Dong等[17]研究指出，中國老年人血清尿酸濃度與骨密度和肌肉質(zhì)量正相關(guān)，且尿酸與骨密度之間的相關(guān)性可能由肌肉質(zhì)量介導(dǎo)。本研究結(jié)果中中老年男性2型糖尿病患者的尿酸與肌肉質(zhì)量正相關(guān)。其可能機(jī)制：尿酸是人體內(nèi)重要的抗氧化劑之一，具有清除自由基和螯合過渡金屬離子的功能[18]。炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程可增加分解代謝，降低肌肉的質(zhì)量、力量和功能，從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[19]。高濃度的尿酸能夠消除體內(nèi)自由基、提高肌蛋白對氧化損傷的抵抗力，并與肌肉功能相關(guān)聯(lián)，保護(hù)肌肉質(zhì)量和力量的穩(wěn)定、從而能延緩肌少癥的發(fā)生、發(fā)展[20-21]。然而，尿酸濃度升高通常被認(rèn)為與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，以及腎病、微血管病變、周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥有關(guān)[22-25]。因此，對于T2DM患者尿酸與肌少癥關(guān)系及尿酸控制的合適水平尚需進(jìn)一步設(shè)計完善的研究去探索。

隨著增齡，肌肉質(zhì)量顯著下降，研究[26-29]顯示40～70歲肌肉質(zhì)量丟失24%， 70歲后肌肉每十年丟失 8%～15%。本研究顯示年齡是肌少癥的危險因素。

關(guān)于體質(zhì)量指數(shù)與肌少癥的關(guān)系，Bianchi等[30]發(fā)現(xiàn)肌少癥的患病率與體質(zhì)量指數(shù)成反比。本研究亦發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2是肌少癥的保護(hù)因素。但也有研究[31-32]發(fā)現(xiàn)肥胖會增肌肌少癥風(fēng)險。Fukuoka等[31]通過對人體脂肪百分比的評估分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中高體脂百分比和低BMI的人群肌少癥患病風(fēng)險均會增加。Nasimi等[32]發(fā)現(xiàn)高脂肪和低BMI是低步速的危險因素。 肥胖與肌少癥之間的影響機(jī)制可能為脂質(zhì)在骨骼肌細(xì)胞中浸潤引起線粒體功能障礙、活性氧生成增多、促炎性蛋白分泌增加等一系列病理過程；且脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在骨骼肌炎性反應(yīng)中占主導(dǎo)地位[33]。因此過低BMI及肥胖均會增加肌少癥患病風(fēng)險。利用營養(yǎng)干預(yù)等手段幫助高齡人群保持合適的體質(zhì)量和脂肪含量，可能有利于減少肌少癥的發(fā)生[34]。

綜上所述，尿酸是中老年男性2型糖尿病患者肌少癥的保護(hù)因素，主要與其對肌肉質(zhì)量的保護(hù)有關(guān)。通過監(jiān)測患者尿酸變化可能為肌少癥的預(yù)防、管理和治療提供參考。但由于尿酸與肌少癥之間的相關(guān)性存在差異且具體作用機(jī)制仍未被闡明，故仍需更大樣本量和更深入的研究去探索。