胡 浩

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 重慶 400010)

我們正處在一場信息化普遍覆蓋，知識不斷更新變化的革命，對現(xiàn)實世界的臨床狀況分析是對我國當代和現(xiàn)實世界醫(yī)學領域發(fā)展的研究，結(jié)合綜合分析，通過大量的數(shù)據(jù)和結(jié)論，得出結(jié)論：應用RCT過程，為未來包括臨床醫(yī)學、循證醫(yī)學及藥物和醫(yī)療設備在人群中的信任，提供更可靠的理論和技術(shù)支持。同時，RWS也將在醫(yī)學界得到全面、廣泛的認可。

一、臨床真實世界研究內(nèi)容

真實世界研究（Real world study, RWS）是指從真實的醫(yī)學事件所反映出的情況中專注于鉆研數(shù)據(jù)，映射真實的診斷和醫(yī)治進程以及患者在真實條件下的健康狀況。

真實世界的研究數(shù)據(jù)來源非常廣泛，包括由患者在門急診、住院期間的檢查、手術(shù)、操作以及在藥房甚至可穿戴設備、社交媒體等渠道中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)。同時，數(shù)據(jù)也可以來源于各種研究數(shù)據(jù)，如調(diào)研、基于一定以研究或者了解病情為目的的患者注冊用戶（包括注冊賬號、電子病歷以及以真實醫(yī)療條件為基礎進行模擬的研究等）進行的隨機對照試驗數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)。對于某些特殊類型的臨床患者，最大程度地總結(jié)了治療數(shù)據(jù)，為他們的診斷和治療提供參考。隨著電子病歷系統(tǒng)和大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡的發(fā)展，可以幫助RWS建立起它所需要的大數(shù)據(jù)來源，同時樣本的臨床資料和標準化系統(tǒng)的統(tǒng)計分析，也可以產(chǎn)生大量的真實世界的證據(jù)。在美國國會發(fā)表的《二十一世紀治愈法案》中明確提出，RWS將被用于藥品和醫(yī)療器械的批準。這是RWS重要性的體現(xiàn)，可以用作隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）重要的延續(xù)和補充[1]。RWS與傳統(tǒng)臨床試驗的具體關(guān)系如圖1所示。

二、臨床真實世界研究方法

（一）文獻檢索方法

筆者首先確定了所有檢索到的文獻具有研究意義。確保檢索到文獻的準確性和可用性，并獨立完成包括在萬方、維普、中國知網(wǎng)、PubMed、CBM等文獻搜索引擎上的檢索和檢索結(jié)果輸出。同時對每個網(wǎng)站上對于真實世界研究相關(guān)文獻都創(chuàng)建了獨立的檢索表達式。對每一項合格研究的數(shù)據(jù)都以標準提取使用檢查表進行檢查和評估以及數(shù)據(jù)提取，對預測進行系統(tǒng)的回顧。由于研究的性質(zhì)，對RWS現(xiàn)階段研究所產(chǎn)生的結(jié)果測量、研究結(jié)果以及薈萃分析不予討論。同時，進行了定性評估，更關(guān)注具有特點、發(fā)展和表現(xiàn)的模型。對于經(jīng)過驗證的模型，進行驗證并對方法和結(jié)果進行了歸納總結(jié)[2][3]。

（二）研究數(shù)據(jù)提取

共有18905篇文獻通過數(shù)據(jù)庫被確認搜索。其中有70項研究被筆者查重篩選確認通過并進行分析研究，共提供120份出版物。后刪除不符合錄入標準文獻30份，其中18份涉及成人住院醫(yī)療研究。另外12份研究是對文獻的分析及摘要的回顧綜合描述。剩余40份筆者對其進行通讀并綜合性分析了RWS現(xiàn)階段整體發(fā)展和應用情況，得出8篇符合條件的文獻進行整合[4]。

三、臨床真實世界研究結(jié)果

（一）臨床真實世界的研究現(xiàn)狀及特點

通過對RWS的綜合性研究及探討發(fā)現(xiàn)，很多學者及專家更傾向于將RCT和RWS當作同一概念看待，實則不然。雖然現(xiàn)實世界的研究有時被簡單地理解為觀察性研究，但這是不全面的。如圖2，就是將RWC與RCT進行系統(tǒng)化的對比：

圖2 RWS與RCT系統(tǒng)化對比圖

同時，RWS仍屬于研究范疇，在效果研究上與RCT還是具有一些共同的特點，但RWS在質(zhì)量控制、人群選擇、研究指標、數(shù)據(jù)收集、樣本量、隨機化控制應用、評價時間點等方面都有其本身的特色，這些均用于研究干涉措施的適用性及影響性。在進行RWS研究時，人們往往是在樣本量龐大以及對象人群廣泛的基礎下，根據(jù)患者的愿意使用藥物或是介入治療的其他方式來進行研究，而不是使用隨機安排的方法進行干預和藥物治療，這是RWS和RCTS對實驗設計的主要區(qū)別。RWS經(jīng)常需要長期評估并關(guān)注臨床有意義的結(jié)果指標，并且，對數(shù)據(jù)收集、管理和分析的嚴格控制也是RWS的關(guān)鍵。如圖3所示，是對RWS現(xiàn)階段發(fā)展很好的詮釋[5]。

圖3 RWS現(xiàn)階段發(fā)展概念示意圖

國內(nèi)RWS剛剛開始，仍聚焦于觀察研究。RWS需要樣本含量較大，大多數(shù)時候有必要利用網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)庫來形成大數(shù)據(jù)。并且，統(tǒng)計分析是困難的和需要的，需要通過多因素分析，如回歸、傾向得分協(xié)方差分析和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)等數(shù)據(jù)分析方法。

（二）臨床真實世界研究基本步驟

在RWS實踐的過程中，將包括來自不同來源和格式的數(shù)據(jù)。在整個臨床真實世界研究的過程中主要包括以下步驟：1.評估各種數(shù)據(jù)的相關(guān)性、真實性和可追溯性：數(shù)據(jù)必須能夠?qū)Ω深A或暴露因素對目標人群的影響作出反應，并且，元素的數(shù)據(jù)應該清晰地定義和可驗證的來源，此外，研究人員可以盡可能地追蹤原始數(shù)據(jù)。2.將不同來源的數(shù)據(jù)整合成適當?shù)母袷?；研究人員需要將來自多個源的數(shù)據(jù)集成到一個統(tǒng)一和清晰的格式中，以確保分析結(jié)果的可重復性。3.處理離群值和缺失值：離群點可以增加離散數(shù)據(jù)的程度，允許研究者得到有意義的結(jié)果，因此研究人員應該預先建立離群值的合理標準。對于離群值，研究人員要探究原因。4.缺失數(shù)據(jù)的處理：有時數(shù)據(jù)的缺失不是隨機的。如果忽略了缺失數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律，就會丟失重要的信息。對于缺失數(shù)據(jù)，應進行探索性分析，以澄清缺失值在各種研究因素中的分布，并確定分布是否是隨機的。對于可追溯性數(shù)據(jù)，重要的是要完成補充丟失的數(shù)據(jù)[6]。

再接下來就是按照上述的各種研究方法對研究對象進行系統(tǒng)性的分析與得出想要的部分數(shù)據(jù)；最后一步則是對得出的數(shù)據(jù)進行整合和清理以及總結(jié)得出結(jié)論，這也是真實世界研究的核心部分，包括數(shù)據(jù)清理耗時、從手動清洗數(shù)據(jù)到自動數(shù)據(jù)清理，這些問題是通過人工數(shù)據(jù)清理、報告、數(shù)據(jù)返回、再次清理等數(shù)據(jù)編碼步驟生成的。許多研究開始使用電子數(shù)據(jù)錄入和管理系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)管理，同時實現(xiàn)端口數(shù)據(jù)的錄入，數(shù)據(jù)核查量化和數(shù)據(jù)存儲，有助于提高真實世界的數(shù)據(jù)質(zhì)量。

四、臨床真實世界研究結(jié)論

雖然RWS已經(jīng)積累了超過10年的研究范式，但是仍發(fā)覺，真正的世界中臨床研究范式仍然處于“規(guī)范式”階段。目前，雖已有數(shù)十家醫(yī)院建立了“臨床研究信息共享系統(tǒng)”來支持這一示范。然而，要真正形成一個全國性的研究示范模式，仍需要獲得更多的醫(yī)務工作者的認可和參與。同時，若想要實施這一模式的理念也需要不斷更新理念，需要更多的跨學科研究團隊，對理論、技術(shù)和應用的運作進行支持，收集更多重要的信息來進一步完善；技術(shù)也需要吸納更多的專業(yè)性人才?，F(xiàn)代科學技術(shù)，尤其是信息科學和數(shù)據(jù)科學領域，有必要深化應用。大數(shù)據(jù)時代的到來為臨床研究的整合范式提供了堅實的基礎，臨床研究的整合范式將成為醫(yī)學發(fā)展的新階段[7]。

RCT研究為臨床治療提供了基本參考，大量RWS作為RCT研究的延伸和補充，對提高臨床診斷和治療水平，促進臨床指南的改進具有重要意義，同時可以促進臨床指南的改進與提高。目前，如何設計和實現(xiàn)RWS，如何充分利用多通道數(shù)據(jù)，如何將RWS與醫(yī)學大數(shù)據(jù)相結(jié)合，仍處于探索階段。