周佳佳 柯大智

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 重慶 400707)

肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內(nèi)脂肪（甘油三酯為主）積聚過多或分布異常的一種狀態(tài)[1]。目前據(jù)統(tǒng)計，全世界超重和肥胖人群約為25億人[2]。以肥胖為誘因的慢性疾病，損害著人類的各個器官[3]。肥胖的發(fā)生及治療極為復(fù)雜，目前各種減肥方法層出不窮，但都易復(fù)發(fā)，且對身體有一定不良影響。腸道是消化的主要場所，參與人體三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝與吸收[4]。目前各種研究表明，腸道的功能、人體的代謝都離不開腸道菌群；機(jī)體也反作用于腸道菌群，影響其數(shù)量及種類。腸道菌群在肥胖的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，它或?qū)⒊蔀榉逝址乐蔚男掳悬c(diǎn)。

一、人類腸道菌群

（一）腸道菌群的概念及數(shù)量

腸道菌群指的是人類腸道中長期存在而不導(dǎo)致疾病的一系列細(xì)菌。其數(shù)量龐大，復(fù)雜程度不亞于我們的大腦，故有第二大腦之稱。菌群數(shù)量是大約為1013-14左右，是人體自身細(xì)胞總數(shù)的數(shù)倍[5]；人體基因僅2.5萬個，腸道菌群基因數(shù)卻有300多萬個[6]。人體的代謝產(chǎn)物也約有99%來自位于遠(yuǎn)端結(jié)腸的細(xì)菌[7]，單從數(shù)量上看，腸道菌群必定和人體健康相關(guān)。腸道菌群一定程度上被看作內(nèi)分泌器官[8][9]，通過分泌代謝產(chǎn)物改變腸道通透性，代謝物進(jìn)入血液及淋巴循環(huán)并相互交換，從而影響機(jī)體。腸道菌群大多與人體互利共生，微生物之間形成動態(tài)平衡。一旦菌群失調(diào)，疾病也將隨之而來。

點(diǎn)圖：共生菌

線圖：致病菌

白色：條件致病菌

（二）腸道菌群的分類

腸道菌群按致病力可分為共生菌、條件致病菌、致病菌。多數(shù)腸道細(xì)菌為共生菌，通過消耗腸內(nèi)的纖維素、過剩的營養(yǎng)物質(zhì)以及腸道黏液為自身提供營養(yǎng)。研究表明，飲食差異可使腸道菌群種類不同，大致分3型：以動物脂肪、蛋白質(zhì)為主的腸型Ⅰ，其主要含擬桿菌；以碳水化合物為主的腸型Ⅱ，其主要含普雷沃菌；以消化道黏蛋白為主的腸型Ⅲ，其主要含瘤胃球菌[10]。極少部分的菌群為條件致病菌，通常受正常菌群抑制，機(jī)會致病。致病菌一般不存在于腸道，入侵后便會致病。在關(guān)于肥胖的研究中，我們通常將共生菌分為厚壁菌門和擬桿菌門。厚壁菌門主要進(jìn)行營養(yǎng)代謝，幫助宿主吸收膳食能量；擬桿菌門參與多糖、類固醇等的代謝[11][12]。

二、腸道菌群與肥胖

（一）腸道菌群在肥胖中的地位

單方面歸咎于飲食、環(huán)境等因素似乎并不能完全解釋肥胖的原因。既往大量研究寄希望于基因，然而肥胖相關(guān)的FTO基因即使突變，也最多增加六斤體重。這時人們把目光投向腸道菌群。既往研究證實(shí)，具有腸道菌群的小鼠更易發(fā)胖。且肥胖小鼠中厚壁菌門與擬桿菌門的比值（F/B）明顯比消瘦小鼠大。人類是否如此，因果關(guān)系如何？一項雙胞胎姐妹（排除基因、性別影響）的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的F/B同樣較高。將雙胞胎姐妹（一胖一瘦）的腸道菌群分別移植給無菌小鼠，移植了胖菌的小鼠變胖，移植瘦菌者則出現(xiàn)消瘦。將其放于同一籠子飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)瘦鼠依然消瘦，而有胖鼠也不會變胖。菌群分析顯示，具有入侵性的瘦菌是擬桿菌。腸道菌群可致肥胖已得到共識，研究者便利用宏基因技術(shù)分離出相關(guān)菌種。例如陰溝桿菌、AKK菌、甲烷菌，目前研究較多的為AKK菌。研究證實(shí)，Akkermansia muciniphila（AKK菌）——黏膜愛好者，可治療肥胖及其代謝紊亂。AKK菌依附腸道黏膜，以腸道黏蛋白作為能源，競爭性抑制病原體，保護(hù)腸道健康[13]。除利用黏蛋白，AKK菌可能參與恢復(fù)腸道黏蛋白儲備的機(jī)制[14]，即使腸道中沒有營養(yǎng)物質(zhì)（禁食期間），也可繁衍生長。腸內(nèi)低水平的AKK菌可能導(dǎo)致黏膜變薄，腸道屏障功能減弱，內(nèi)毒素更易侵入人體，導(dǎo)致肥胖。肥胖癥患者體內(nèi)的AKK菌含量有所降低[15]。AKK菌在降解黏蛋白的同時，會釋放各種副產(chǎn)物，包含乙酸鹽，通過其厭食效應(yīng)起到控制體重的作用[16]，但乙酸與肥胖的關(guān)系存在爭議。同時，AKK菌可以誘導(dǎo)FIAF（空腹誘導(dǎo)脂肪因子，可降低脂肪儲存能力）的表達(dá)。目前研究表明，給小鼠喂活的AKK菌，可在不影響食欲和飲食習(xí)慣的情況下預(yù)防飲食誘導(dǎo)性的肥胖[17]。宿主對瘦素抵抗可致肥胖，研究顯示，AKK菌可降低瘦素抵抗。AKK活菌能減重已取得共識，現(xiàn)研究提出，其死菌較活菌減重效果更優(yōu)[18]。腸道菌群中除AKK菌外肯定存在更多與肥胖相關(guān)菌群，可進(jìn)一步探究。

（二）腸道菌群致肥胖的機(jī)制

1.炎癥性肥胖

研究指出，肥胖人群體內(nèi)長期存在全身低度炎癥反應(yīng)。無菌小鼠長期低劑量皮下注射脂多糖（LPS）可誘導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)，并逐漸出現(xiàn)肥胖。研究表明，高脂飲食導(dǎo)致大鼠菌群失調(diào)，LPS的增多，引發(fā)炎癥，腸道通透性增加。LPS穿過腸黏膜進(jìn)入人體后的狀態(tài)被做“代謝性內(nèi)毒素血癥”，此時機(jī)體接受錯誤的免疫信息，引發(fā)了不必要炎癥以致肥胖。其主要作用機(jī)制是LPS同CD14形成復(fù)合物，作用于免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）釋放[19]。此外，研究證實(shí)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中與能量調(diào)節(jié)有關(guān)的大麻素受體1（CB1受體）也同肥胖相關(guān)。當(dāng)阻斷CB1受體或敲除CB1受體基因后，腸道菌群、炎癥、腸黏膜通透性都得以改善。

2.吸收性肥胖

肥胖的發(fā)生在于能量吸收增多或消耗流失減少。

既往研究認(rèn)為，腸道菌群對未消化的多糖有發(fā)酵作用，增加人體對能量的吸收；某些纖維素代謝產(chǎn)物也可降低腸動力，使食物被吸收的時間更長，導(dǎo)致肥胖。已知能量流失的波動范圍在2%-9%。在動物模型研究中將造成差異的原因指向了腸道菌群。最近一篇關(guān)于人體的研究[20]發(fā)現(xiàn)，節(jié)食會干擾腸道菌群，使糞便中流失的營養(yǎng)增多。肥胖者營養(yǎng)丟失比例更低。肥胖者的腸道菌群會使宿主獲得更多的能量；節(jié)食者腸內(nèi)AKK菌明相對較多；這說明能量流失和腸道菌群是有相關(guān)性的。

3.高膳食纖維飲食是否真的可以幫助我們減肥么

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFA）是由細(xì)菌發(fā)酵的膳食纖維所產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，在相同活動水平及膳食攝入量情況下，肥胖組SCFA水平明顯高于正常體重組人群，同時發(fā)現(xiàn)F/B增加。這說明肥胖與SCFA具有相關(guān)性，但SCFA種類繁多，作用不同，進(jìn)一步探究肥胖者體內(nèi)SCFA種類將有利于肥胖的治療。腸菌產(chǎn)生的SCFA大致可分為乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、醋酸鹽等。有證據(jù)表明，醋酸鹽可致肥胖。膳食纖維在腸道菌群發(fā)酵下主要產(chǎn)生對減肥有意義的丁酸鹽和丙酸鹽。降脂作用機(jī)制：（1）SCFAs可促進(jìn)緊密連接蛋白的合成，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫及腸道屏障功能[21]。（2）SCFA可刺激腸道分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），控制攝食，減少能量吸收[22]。（3）G蛋白偶聯(lián)受體分為GPR43（FFAR2）和GPR41

（FFAR3）在白色脂肪及結(jié)腸上高度表達(dá)，通過補(bǔ)充SCFA可改變GPR43和GPR41的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)F/B比值，促進(jìn)米色及褐色脂肪的生成，加速脂肪燃燒。乙酸鹽激活GPR43后，能改善胰島素敏感性，促進(jìn)能量代謝[23]。有趣的是，少部分SCFA同腸內(nèi)表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）結(jié)合，使末端回腸L細(xì)胞便分泌PYY，從而減慢腸蠕動，使食物長期停留，增加吸收。（4）SCFA（特別是乙酸和丙酸）還可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌瘦素作用于下丘腦來控制食物攝入[24]。

4.其他代謝產(chǎn)物對肥胖的影響

研究表明，腸道菌群也可通過其他代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肥胖。Laverdure等[25]發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道中產(chǎn)甲烷菌明顯增加，其代謝物甲烷可刺激GLP-1分泌，甲烷菌數(shù)量可能與肥胖的發(fā)生相關(guān)。甲烷它也可降低腸蠕動來增加能量吸收。通過對58名肥胖患者甲烷呼氣試驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)，陽性者擁有更高的平均BMI。甲烷或可成為肥胖預(yù)測因子[26]。腸道菌群可調(diào)節(jié)人體自身代謝產(chǎn)物來影響肥胖。腸道菌群可激活法尼醇X受體（FXR）及G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（TGR5）來調(diào)控膽汁酸合成和代謝，刺激GLP-1分泌來誘導(dǎo)脂肪褐變[27]。無菌鼠和常規(guī)鼠腸道內(nèi)的氨基酸代謝也不同，研究證實(shí)，高脂飲食會使小鼠腸道菌群對色氨酸代謝力降低，促使白色脂肪中產(chǎn)生炎癥，肥胖兒童的研究也證實(shí)了這點(diǎn)[28]。

綜上，各種類的腸道菌群不僅可以通過自身產(chǎn)生更多可利用的能量，還可以通過代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)能量的攝入、代謝，改善腸黏膜屏障功能，控制炎癥反應(yīng)等方面對肥胖產(chǎn)生影響。

三、腸腦軸與肥胖

研究證實(shí)，消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間存在信號傳遞的腸腦軸（gut-brain connection）。其作用多基于激素的血液運(yùn)輸，多種腸道信號跨越血腦屏障后刺激迷走神經(jīng)來調(diào)節(jié)肥胖。有趣的是，乙酸是一個矛盾體，作用于下丘腦，使阿黑皮素原表達(dá)增加來抑制食欲的同時，也激活迷走神經(jīng)分泌胰島素，從而導(dǎo)致肥胖[29]。研究表明，基于激素的信號傳遞大約需要10分鐘，目前激素的遲緩性可能是造成許多食欲抑制劑失敗的原因。腸道菌群有5億神經(jīng)元，那么基于神經(jīng)信號的傳導(dǎo)則更為快速。研究證實(shí)，腸道菌群可分析大腦中的神經(jīng)活性代謝物，如5-羥色胺和γ-氨基丁酸，它們同焦慮、抑郁等多種心理狀態(tài)相關(guān)以外，還可控制食欲。美國杜克大學(xué)的研究指出腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間可能存在著更加直接的連接——迷走神經(jīng)（vagus nerve）。一組新的利用腸道細(xì)胞快速與腦干進(jìn)行通信的神經(jīng)回路。腸道神經(jīng)元在100微秒內(nèi)就會攝取腸道分泌的谷氨酸（用于傳導(dǎo)氣味、味道的神經(jīng)遞質(zhì)），向培養(yǎng)皿中添加糖會加快神經(jīng)元和感覺腸道細(xì)胞之間的信號傳遞[30]。此外，刺激迷走神經(jīng)對減肥有效性已被證實(shí)，Apovian等[31]將239名肥胖人群隨機(jī)分配成高頻迷走神經(jīng)刺激組和假裝置組，2年后，體重分別減輕21%和4%。然而，刺激迷走神經(jīng)治療肥胖機(jī)制不夠明確，是否與腸道菌群相關(guān)需進(jìn)一步探究。

四、結(jié)束語

隨著元基因組學(xué)的發(fā)展，人類對腸道菌群的研究越發(fā)深入。腸道菌群導(dǎo)致肥胖的機(jī)制多樣，但目前對腸道菌群的研究仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，其對肥胖的影響也存在許多爭議，需要我們多角度、多方面探討，這樣才能在此領(lǐng)域獲得更遠(yuǎn)的發(fā)展。