馮琴， 唐川婷， 侯小燕， 官念

(1.四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院 兒科， 四川 廣安 638000； 2.1.四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 四川 廣安 638000)

支氣管哮喘是以多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的變態(tài)反應(yīng)性疾病，具有氣道高反應(yīng)性的特征[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，近年來，支氣管哮喘的發(fā)病率呈不斷升高趨勢，兒童因?yàn)檎幱谏L發(fā)育階段，其免疫功能仍不完善，易受變應(yīng)原刺激和病毒感染，是支氣管哮喘的高發(fā)群體，約占總發(fā)病人數(shù)的30%[3-4]，持續(xù)性的支氣管哮喘可引起氣道不可逆性狹窄、肺性腦病及肺源性心臟病[5]?，F(xiàn)階段關(guān)于支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，隨著分子免疫學(xué)的發(fā)展，各類血清標(biāo)志物及細(xì)胞因子與支氣管哮喘發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系成為臨床研究的熱點(diǎn)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)可以反映機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫狀態(tài)，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，NLR在支氣管哮喘的進(jìn)展中有著重要的作用[6]；也有研究認(rèn)為，支氣管哮喘是免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)疾病，IgE水平在一定程度上可反映患者病情的進(jìn)展[7-8]；臨床研究也表明25-羥維生素D3[25-hydroxy-vitamin D3，25-(OH)D3]在哮喘的免疫應(yīng)答方面發(fā)揮著調(diào)控作用[9]。因此，本研究對(duì)緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平進(jìn)行檢測，分析血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與緩解期支氣管哮喘患兒肺功能的相關(guān)性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2020年7月收治的120例緩解期支氣管哮喘患兒作為哮喘組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡5～14歲；(3)處于緩解期；(4)近期未接受抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素及抗生素等藥物治療者；(5)患兒家屬簽署知情同意書；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心源性哮喘、結(jié)核性哮喘等其他類型哮喘者；(2)合并支氣管囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎等其他肺部疾病者；(3)合并造血系統(tǒng)損傷、免疫性疾病及嚴(yán)重感染者；(4)合并精神、認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p傷、依從性較差者；(5)存在肺部手術(shù)史者；(6)合并肝臟、腎臟及心臟等重要器官功能嚴(yán)重?fù)p傷者。另選取同期收治的60例支氣管異物或氣道發(fā)育畸形兒童作為對(duì)照組，近期均無感染、25-(OH)D3水平下降及慢性肝腎疾病病史，且排除過敏性和免疫相關(guān)性疾病。哮喘組：女58例、男62例，年齡5～14歲、平均(8.96±1.63)歲，身高104～175 cm、平均(134.12±12.35)cm，體質(zhì)量16～65 kg、平均(32.95±6.02)kg。對(duì)照組：女24例、男36例，年齡5～14歲、平均(9.12±1.37)歲，身高108～172 cm、平均(135.46±10.89)cm，體質(zhì)量17～63 kg，平均(33.66±5.34)kg。2組兒童的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1資料收集 收集2組兒童的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量等資料，并對(duì)所有患兒進(jìn)行體格檢查及病史詢問。

1.2.2血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平檢測 所有兒童于入院第2天清晨抽取空腹靜脈血10 mL、分成2管，一管EDTA抗凝，使用日本Sysmex XN-9000全自動(dòng)血液分析儀檢測淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR值；另一管3 000 r/min離心5 min，收集血清，采用用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IgE和25-(OH)D3水平。

1.2.3肺功能檢測 所有兒童于入院第2天清晨采用德國耶格公司生產(chǎn)的高級(jí)組合式MasterScreen肺功能儀進(jìn)行測定肺功能，包括第1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume inone second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)及FEV1/FVC。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組兒童血清NLR、IgE、25-(OH)D3水平及FEV1、FEV1/FVC，采用受試者工作(ROC)曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)血清NLR、IgE及25-(OH)D3單一或三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)緩解期哮喘的診斷價(jià)值。采用Pearson法分析緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC的相關(guān)性，用相關(guān)系數(shù)(r)表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平

結(jié)果顯示，哮喘組患兒血清NLR和IgE水平明顯高于對(duì)照組、25-(OH)D3水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組兒童入院第2天時(shí)的血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平

2.2 FEV1和FEV1/FVC

結(jié)果顯示，哮喘組患兒FEV1、FEV1/FVC明顯低于對(duì)照組兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組兒童入院第2天時(shí)的FEV1及

2.3 血清NLR、IgE及25-(OH)D3對(duì)緩解期支氣管哮喘患兒的診斷價(jià)值

由ROC曲線可知，血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平診斷緩解期哮喘的AUC(0.729、0.758及0.711)低于三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的AUC(0.904)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3和圖1。

表3 血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平對(duì)緩解期支氣管哮喘患兒的診斷價(jià)值

2.4 緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE水平與FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，血清25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC均呈正相關(guān)(P<0.001)。見表4。

表4 緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與肺功能的相關(guān)性

3 討論

哮喘是炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞及氣道結(jié)構(gòu)等多種細(xì)胞作用引起的可逆性氣流受限、氣道高反應(yīng)或氣道重塑[11]。兒童支氣管哮喘是兒科常見的頑固性疾病，分為急性發(fā)作期和緩解期，緩解期支氣管哮喘患兒的慢性氣道炎癥仍持續(xù)存在，在過敏原、寒冷等刺激因素下易反復(fù)發(fā)作，對(duì)患兒的生活質(zhì)量造成了影響[12-13]。

NLR可以反映持續(xù)不受控制支氣管哮喘患者的病情，是臨床常用的系統(tǒng)炎癥指標(biāo)[14]。Mochimaru等[15]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒血清NLR水平較高，可評(píng)估患兒系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)程度。本研究中哮喘組血清NLR水平明顯高于對(duì)照組，提示NLR與支氣管哮喘的發(fā)生有關(guān)。支原體或病毒感染是引起支氣管哮喘的重要因素，在支原體或病毒感染作用下，內(nèi)皮細(xì)胞及粒細(xì)胞被激活，中性粒細(xì)胞需發(fā)揮局部浸潤及吞噬病原體反應(yīng)，單核-巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞被激活釋放中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞因病原體侵襲而受損，使表達(dá)受到抑制，數(shù)量較少，最終導(dǎo)致NLR水平升高。陳春法等[16]研究發(fā)現(xiàn)，緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR水平高于對(duì)照組兒童，也佐證了本研究結(jié)果。

有研究認(rèn)為，氣道高反應(yīng)基因和IgE基因較為相似，哮喘基因也和高表達(dá)的IgE有關(guān)[17-18]。孫培靜等[19]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘反復(fù)發(fā)作與血清IgE水平有關(guān)，緩解期支氣管哮喘患兒血清IgE水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，哮喘組血清IgE水平明顯高于對(duì)照組，與其研究結(jié)果一致，說明IgE參與了支氣管哮喘的發(fā)生過程。在肥大細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞表面存在大量的IgE受體，在外界刺激作用下，靶細(xì)胞通過釋放炎癥介質(zhì)介導(dǎo)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性明顯增加，進(jìn)而收縮氣道平滑肌，誘發(fā)哮喘。

25-(OH)D3是維生素D的主要循環(huán)形式，在機(jī)體中的濃度穩(wěn)定，可以反映機(jī)體維生素D水平[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能抑制肺組織中炎癥因子的釋放，補(bǔ)充維生素D可以緩解哮喘癥狀[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘組患兒血清25-(OH)D3水平明顯低于對(duì)照組兒童，提示25-(OH)D3水平會(huì)影響支氣管哮喘的發(fā)生及進(jìn)展。25-(OH)D3能調(diào)控Th1/Th2平衡，有利于機(jī)體分泌白細(xì)胞介素-10(IL-10)及IL-12，進(jìn)而抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6的釋放，最終緩解氣道炎癥反應(yīng)，控制患兒病情。此外，25-(OH)D3通過調(diào)節(jié)Na+表達(dá)，改善血管通透性，有利于肺泡液體清除率的升高，從而緩解肺水腫，改善肺功能[23]。由ROC曲線可知，血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平診斷緩解期哮喘的AUC(0.729、0.758及0.711)低于三者聯(lián)合的AUC(0.904)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示血清NLR、IgE及25-(OH)D3對(duì)緩解期支氣管哮喘具有良好的診斷價(jià)值。

FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)能提示支氣管哮喘患兒氣道阻塞程度，是評(píng)估支氣管哮喘病情進(jìn)展的客觀指標(biāo)[24]。支氣管哮喘通常存在廣泛而多變的可逆性氣流受限，哮喘發(fā)作時(shí)，支氣管平滑肌痙攣，氣道縮窄及氣道阻力增加，表現(xiàn)為FEV1、FEV1/FVC明顯下降。本研究結(jié)果顯示，哮喘組FEV1、FEV1/FVC明顯低于對(duì)照組，提示緩解期支氣管哮喘患兒肺功能受損。本研究分析支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與肺功能的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE水平與FEV1、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)，血清及25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC均呈正相關(guān)，可見肺功能指標(biāo)越差，血清NLR、IgE水平越高，25-(OH)D3水平越低。因此，臨床對(duì)于無法配合呼吸功能檢查的支氣管哮喘患者，可通過檢測其血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平輔助判斷肺功能。

綜上所述，緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE水平升高、25-(OH)D3水平與肺功能存在一定的相關(guān)性，可作為臨床判斷肺功能的參考指標(biāo)。但本研究納入病例數(shù)偏少，且為同一地區(qū)，今后仍需進(jìn)行多中心、系統(tǒng)性、大樣本量的研究進(jìn)行探討。