馬博聰， 趙明， 孫榮國(guó)， 賈國(guó)偉， 張巍

(滄州市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 河北 滄州 061000)

研究認(rèn)為，心腦腎等靶器官損害不僅與高血壓患者血壓水平有關(guān)，還與血壓晝夜節(jié)律紊亂密切相關(guān)。血壓的晝夜節(jié)律和高血壓患者的血壓變化有一定的聯(lián)系，以往與血壓晝夜節(jié)律有關(guān)的研究多針對(duì)80歲以下的高血壓患者，而對(duì)80歲以上高齡高血壓患者的研究較少[1-5]。有研究證實(shí)，高血壓與內(nèi)皮功能不全有關(guān)，而血壓晝夜節(jié)律紊亂同樣也可導(dǎo)致或加重血管內(nèi)皮功能不全，但目前鮮有報(bào)道分析≥80歲的高血壓患者血管內(nèi)皮功能情況，尤其是服用苯磺酸左旋氨氯地平的時(shí)間對(duì)≥80歲患者的血管舒張功能和血壓晝夜節(jié)律的影響尚不明確[6-7]。本研究根據(jù)時(shí)間治療學(xué)的理論，觀察不同時(shí)間服用苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)≥80歲高血壓患者的血壓節(jié)律和血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年2月—2020年2月收治的高齡非杓型高血壓患者144例作為研究對(duì)象，男90例、女54例，年齡80～90歲、平均(85.79±3.82)歲，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為晨起服藥組和夜間服藥組，每組72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性1～2級(jí)高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2017版)》[8]，且在進(jìn)行本研究前停用降壓藥物2周(停藥期間未發(fā)現(xiàn)血壓過(guò)高或嚴(yán)重不適)；(2)符合非杓型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)臨床資料完整；(4)年齡≥80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓、高血壓3級(jí)；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重貧血、感染性疾病、惡性腫瘤；(3)臨床心血管疾病病史，如慢性心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、嚴(yán)重心律失常、曾行冠脈血運(yùn)重建治療、先天性心血管疾病、腦卒中病史(<6個(gè)月)等；(4)入組前4周內(nèi)服用過(guò)葉酸；(5)存在明顯的精神疾病史；(6)嚴(yán)重嗜酒(每月純酒精攝入在3 000 mL以上)及濫用藥物者；(7)有已知藥物過(guò)敏史；(8)不能耐受相關(guān)檢查者。本研究所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

治療期間，2組患者均保持相似的生活方式，包括限酒、戒煙、低鹽飲食等，晨起服藥組和夜間服藥組分別于每日8 ∶00和20 ∶00服用苯磺酸左旋氨氯地平(浙江昂利康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083459)2.5 mg，連續(xù)服用24周。治療期間避免服用甲氧氨啶、乙胺嘧啶、甲氨蝶呤等葉酸對(duì)抗劑。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般情況 記錄2組患者性別、體質(zhì)量指數(shù)、病程、高血壓家族史、肌酐、脈壓、空腹血糖及高血壓分級(jí)資料。

1.3.2動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用全自動(dòng)無(wú)創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀(90207型，美國(guó)Spacelabs Medical公司)，分別于治療前(入院后第1 天)及治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(血壓袖帶束于非優(yōu)勢(shì)側(cè)上臂，行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，晝間(6 ∶00～22 ∶00)每間隔30 min自動(dòng)測(cè)壓1次，夜間(22 ∶00～6 ∶00)每間隔60 min自動(dòng)測(cè)壓1次，有效血壓監(jiān)測(cè)次數(shù)>80%)，同時(shí)確保患者日?；顒?dòng)不受限(避免劇烈活動(dòng))。由計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄以下參數(shù)：24 h平均收縮壓(24-hour mean systolic blood pressure，24hSBP)、24 h平均舒張壓(24-hour mean diastolic blood pressure，24hDBP)、白晝平均收縮壓(daytime mean systolic blood pressure，dSBP)、白晝平均舒張壓(daytime mean diastolic blood pressure，dDBP)、夜間平均收縮壓(nighttime mean systolic blood pressure，nSBP)、夜間平均舒張壓(nighttime mean diastolic blood pressure，nDBP)。杓型及非杓型血壓判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：夜間平均血壓下降程度>10%日間平均血壓的視為杓型血壓，<10%視為非杓型血壓。

1.3.3血管內(nèi)皮功能及血清同型半胱氨酸(Hcy)水平檢測(cè) 所有患者均于清晨空腹采集靜脈血3 mL，1 500 r/min離心5 min，血清分離后置于-80 ℃冰箱凍存。使用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞B(yǎng)S230型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)，采用循環(huán)酶法檢測(cè)血清Hcy水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清一氧化氮(nitric oxide，NO)及內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平。采用日本UNEX EF38G檢測(cè)儀測(cè)定肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD)；于患者進(jìn)食4 h安靜狀態(tài)下每日8 ∶00～9 ∶00同一固定時(shí)間測(cè)量，先行前臂血壓及肱動(dòng)脈血管直徑測(cè)量，以靜息血壓收縮壓+50 mmHg的壓力持續(xù)加壓5 min后將袖帶釋放，開(kāi)放后40～60 s行肱動(dòng)脈最大血管管徑測(cè)量，獲取FMD值。FMD(%)=擴(kuò)張幅度(最大擴(kuò)張直徑-安靜直徑)/安靜直徑×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

結(jié)果顯示，2組患者一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組≥80歲高血壓患者一般臨床資料比較

2.2 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)

結(jié)果顯示，治療前，2組患者動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者24hSBP、24hDBP、dSBP、nSBP、dDBP、nDBP均低于治療前(P<0.05)，夜間服藥組nSBP、nDBP低于晨起服藥組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組≥80歲高血壓患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

2.3 血壓晝夜節(jié)律變化

結(jié)果顯示，治療后，與晨起服藥組相比，夜間服藥組杓型血壓所占比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組≥80歲高血壓患者治療后血壓晝夜節(jié)律變化

2.4 FMD和血清ET、NO及Hcy水平

結(jié)果顯示，治療前，2組患者血清ET、NO及Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者血清ET、Hcy水平低于治療前(P<0.05)，NO水平及FMD高于治療前(P<0.05)；夜間服藥組治療后的血清ET水平低于晨起服藥組(P<0.05)，NO水平及FMD高于晨起服藥組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組≥80歲高血壓患者治療前后FMD及血清ET、NO及Hcy 水平比較

3 討論

血壓晝夜節(jié)律異?？赡苷T發(fā)并加重靶器官損害，致使心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[9-11]。而心腦血管不良事件的減少不僅與血壓水平有關(guān)，還可能與降壓藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善有關(guān)[12-15]。有研究表明，使用時(shí)間治療學(xué)方案對(duì)高血壓患者降低血壓效果較好，此外，調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律，還具有改善內(nèi)皮功能的作用，但很少研究不同時(shí)間服用苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)≥80歲高血壓患者血壓晝夜節(jié)律及血管舒張功能的影響，故本研究對(duì)此進(jìn)行初步探討。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的24hSBP、24hDBP、dSBP、nSBP、dDBP、nDBP均低于治療前，提示服用苯磺酸左旋氨氯地平無(wú)論在晨起還是夜間均能起到降低患者血壓的作用；而夜間服藥組治療后nSBP、nDBP低于晨起服藥組，提示相較于晨起服用苯磺酸左旋氨氯地平，高齡非杓型高血壓患者夜間服用苯磺酸左旋氨氯地平可更有效降低血壓。國(guó)內(nèi)的報(bào)道證實(shí)，苯磺酸左旋氨氯地平具有可靠的降壓作用，而按照高血壓時(shí)間治療學(xué)給藥，能獲取更為滿意的降壓效果[16-19]。苯磺酸左旋氨氯地平具有阻滯L-型鈣離子通道的功效，可減少鈣離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，舒張血管平滑肌，改善血液動(dòng)力學(xué)，最終降低血壓；而夜間服用苯磺酸左旋氨氯地平，能使高齡高血壓患者夜間血壓顯著降低，同時(shí)促使其血壓晝夜節(jié)律趨于杓型節(jié)律。

本研究還發(fā)現(xiàn)，夜間服藥組治療后杓型血壓所占比例明顯高于晨起服藥組，提示高齡非杓型高血壓患者夜間服用苯磺酸左旋氨氯地平可有效糾正非杓型血壓節(jié)律。Das 等[20]報(bào)道顯示，高齡非杓型高血壓患者苯磺酸左旋氨氯地平的服藥時(shí)間自晨起調(diào)整為夜間，可有效糾正非杓型血壓節(jié)律。而馬博聰?shù)萚21]認(rèn)為晨起和夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物對(duì)高血壓患者血壓晝夜節(jié)律并無(wú)顯著影響，與本研究結(jié)論存在偏倚，可能與不同研究對(duì)象的個(gè)體差異、樣本規(guī)模、不同種類降壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征等有關(guān)。時(shí)間治療學(xué)可糾正血壓晝夜節(jié)律，將非杓型高血壓恢復(fù)成杓型高血壓，多因晨起服藥后經(jīng)過(guò)代謝會(huì)引起夜間血藥濃度不足，而夜間服用苯磺酸左旋氨氯地平可有效增加夜間血藥濃度，降低夜間血壓，糾正血壓晝夜節(jié)律。

本研究結(jié)果顯示，夜間服藥組治療后血清ET水平較晨起服藥組低，且NO、FMD水平較晨起服藥組高，提示相較于晨起服用苯磺酸左旋氨氯地平，高齡非杓型高血壓患者夜間服用苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善效果更佳。Yang等[22]研究也證實(shí)夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物可改善非杓型高血壓患者血管內(nèi)皮功能。針對(duì)非杓型高血壓患者，其夜間血壓下降幅度減弱或完全消失，易致使血管內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間受血流高切應(yīng)力狀態(tài)及血流搏動(dòng)過(guò)程刺激而誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙；同時(shí)，由于NO釋放減少，易引起內(nèi)皮依賴性舒張功能損害，致使血管內(nèi)皮內(nèi)源性舒張血管因子產(chǎn)生減少，導(dǎo)致縮血管因子如ET等異常，促使非杓型高血壓進(jìn)一步發(fā)展[23-25]。服用苯磺酸左旋氨氯地平的時(shí)間在夜間能有效降壓，并促使血流切應(yīng)力狀態(tài)改變，促進(jìn)NO釋放，誘導(dǎo)ET合成與釋放受抑，上調(diào)FMD水平，舒張血管平滑肌，改善血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，相較于晨起服用苯磺酸左旋氨氯地平，高齡非杓型高血壓患者在夜間服用苯磺酸左旋氨氯地平更能有效控制血壓水平，糾正異常血壓節(jié)律，并可通過(guò)增加血管內(nèi)皮NO合成和釋放、上調(diào)FMD水平、抑制ET合成和釋放來(lái)改善血管內(nèi)皮功能。但考慮本研究納入樣本量偏少，且納入對(duì)象均為輕、中度高血壓，故結(jié)果可能存在一定偏倚，有待今后進(jìn)一步深入研究。