張海橋 段鵬

【摘要】 隨著糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）發(fā)病率的逐漸升高，糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）也越來越常見，現已成為糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一。高血糖、糖基化終產物、生長因子、炎性因子及氧化應激等各種發(fā)病因素相互存在，互為因果，形成惡性循環(huán)，最終可形成糖尿病腎病。在過去，腎小球損傷被認為是糖尿病腎病的主要發(fā)病機制，但是越來越多的證據表明腎小管損傷也是引起糖尿病腎病發(fā)展的重要因素。本文將重點就腎小管損傷在糖尿病腎病發(fā)展中的機制進行論述。

【關鍵詞】 糖尿病腎病 腎小管損傷 發(fā)病機制

Research Progress of Renal Tubular Injure in Diabetic Kidney Disease/ZHANG Haiqiao， DUAN Peng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： -185

[Abstract] With the gradual increase in the incidence of diabetes mellitus （DM）， diabetic kidney disease （DKD） has become more and more common and has become one of the most serious complications of diabetes. Various pathogenic factors such as hyperglycemia， advanced glycosylated-end products， growth factors， inflammatory factors and oxidative stress are inter-existing， causing each other to form a vicious circle， and eventually diabetic kidney disease can be formed. In the past， glomerular injury was considered to be the main pathogenesis of diabetic kidney disease， but more and more evidences showed that renal tubular injury was also an important factor in the development of diabetic kidney disease. This article focused on the mechanism of renal tubular injury in the development of diabetic kidney disease.

[Key words] Diabetic kidney disease Renal tubular injury Pathogenesis

First-authors address： The Third Hospital of Nanchang， Nanchang 330009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.044

2019年國際糖尿病聯盟公布的流行病學調查數據結果提示，20～79歲的群體中約有4.63億人患有糖尿病，發(fā)病率高達9.3%，其中，我國糖尿病患者高達1.16億，是全球糖尿病患者最多的國家[1]。約40%的糖尿病患者伴有糖尿病腎病，DKD是引起慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因。最初，DKD被認為是一種以大量尿蛋白排泄和超濾為特征的進行性疾病，最終可導致腎衰竭。微量白蛋白尿和腎小球濾過率升高被認為是腎小球損害的標志，但在一些糖尿病患者的研究中發(fā)現了其腎小球濾過率降低卻是正常白蛋白尿，故而人們的研究興趣轉向了腎小管[2]。腎小管可能在引起糖尿病腎病的早期發(fā)病機制中充當引發(fā)劑、驅動器或貢獻者，因此對腎小管損傷在糖尿病腎病發(fā)病機制中扮演的重要角色進行綜述。

1 糖尿病的腎小管結構和功能改變

腎單位是由腎小球、腎小管及腎間質構成的腎臟基本功能單位。腎小管是由近端腎小管和遠端腎小管組成，其中近端腎小管通過包囊尿極直接與壁層上皮細胞相連。近端腎小管細胞管腔面附有刷狀緣，可以使細胞表面積變大，這利于腎小管重吸收。另外，腎小管是富有線粒體、溶酶體等細胞器的一種代謝旺盛的細胞，其對能量需求十分大，故腎小管細胞極易損傷[3]。由于近端腎小管在腎單位中的位置和主要的重吸收作用，它們位于腎小球濾過液、腎小管周圍毛細血管供血和間質中，因此，它們可能會受到多種潛在的破壞性物質的傷害，這些物質會觸發(fā)促炎和促纖維化反應，從而引起組織損傷。

2 高血糖、炎性因子氧化應激相互作用導致腎小管損傷

高血糖可使腎小管上皮細胞釋放各種細胞因子，如血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子和表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）等，繼而引起腎小管上皮細胞增殖和肥大[4]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是在高血糖的刺激下通過不同的代謝途徑生成：（1）通過激活葡萄糖的替代代謝途徑（多元醇途徑）增加山梨糖醇積累，刺激細胞外基質表達;（2）細胞內高級糖基化終產物（advanced glycosylated-end products，AGE）及AGE受體的表達和配體的激活增多;（3）蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）異構體的激活;（4）己糖胺途徑的過度活躍;（5）抗氧化防御能力的降低[5]。氧化應激可刺激單核吞噬細胞釋放出炎性因子導致蛋白氧化損傷。糖尿病患者的腎活檢中發(fā)現巨噬細胞和單核細胞在腎小球和小管間質中過度浸潤。單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）是巨噬細胞和單核細胞的重要趨化因子。MCP-1受腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1的高度調節(jié)，可誘發(fā)炎性細胞到間質從而導致腎小管間質炎癥。研究發(fā)現，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型中，MCP-1在腎小管間質中表達增多，而糖尿病大鼠MCP-1的mRNA表達在30（SMP30）/GNL敲除后亦增加。SMP30大量表達于腎近端小管細胞，且其表達隨著年齡增長而下降，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α是調節(jié)線粒體生物合成和功能的轉錄激活因子。因此，腎細胞缺乏SMP30/GNL可以誘導線粒體功能障礙和炎癥反應，最終引起腎小管損傷[6]。

3 腎纖維化引起糖尿病腎病腎小管損傷

腎小管間質纖維化最終會導致終末期慢性腎臟疾病，且其嚴重程度與腎臟預后有關。最新研究表明，腎小管間質纖維化主要是通過腎小管上皮細胞-間質轉化而引起。上皮-間質轉化是一種促進腎臟纖維化的新機制[7]。TGF-β1（transforming growth factor-β）、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、高糖和尿蛋白是腎小管上皮細胞誘發(fā)上皮-間質轉化的常見原因[8]。其中一個重要的信號通路包括TGF-β1/Smad2/Smad3信號通[9]，其他途徑可能包括整合素/整合素鏈接激酶（ILK）和Wnt/b連環(huán)蛋白信號[10-11]。腎小管上皮細胞向間質轉化導致腎小管上皮細胞的形態(tài)和表型變化，也可能導致腎小管上皮細胞脫離管狀腎小管基底膜并遷移到間質內，最終導致腎小管損傷[12]。

Nox4因其在腎臟中大量存在而最初被稱為Renox（腎氧化酶），尤其存在于腎小管和足細胞中。大量研究顯示，在高血糖和TGF-β的作用下，通過上調足細胞中的Nox4可增強活性氧的產生，易導致蛋白尿，足突融合甚至糖尿病腎病[13-14]。有研究顯示，糖尿病患者的腎小管上皮細胞，尤其是近端小管中Nox4的表達與其他腎細胞相似。暴露于高糖的小鼠近端小管中Nox4源性活性氧的形成通過Nox4敏感p38-MAPK依賴途徑，其通過TGF-β與Nox4的相互作用介導腎小管損傷[13]。另一項使用腎間質成纖維細胞的研究表明TGF-β/Nox4誘導的活性氧的產生通過激活Smad3和ERK途徑，促進了成纖維細胞向纖維化表型的分化[15]。Manickam等[16]新型證據研究表明TGF-β誘導的腎成纖維細胞分化為成肌纖維細胞是由Rho/Rho相關蛋白激酶（ROCK）通過Nox4的激活介導的。隨著ROS在高血糖的刺激下逐漸增多，以及促纖維化生長因子[如轉化生長因子-β（TGF-β）和結締組織生長因子（CTGF）]的激活，腎小管通過自分泌和旁分泌的作用產生I型和IV型膠原蛋白，導致細胞外基質過度積累，從而推動了腎纖維化的發(fā)展和硬化[17]。

4 糖基化終產物導致糖尿病腎病腎小管損傷

糖基化終產物（AGEs）是因血糖高引起蛋白質非酶糖基化而形成。AGEs在糖尿病患者的血清中積累，并被重新吸收到近端小管并進行分解代謝。AGEs的溶解度低，對酶抵抗，且不能用透析來清除。RAGEs是AGEs與AGEs受體結合體，廣泛存在于各種腎細胞，是AGEs的信號傳導受體，受體刺激后通過激活NF-κB使前炎性細胞因子表達增加;RAGEs亦是一種內皮細胞黏附受體可使白細胞聚集從而直接產生炎性作用。AGEs能誘導TGF-β的產生。AGEs在腎小球濾過，近端腎小管重吸收，腎小管RAGE激活可導致細胞轉為肌纖維細胞從而引起腎小管萎縮和間質纖維化[18]。

5 血流動力學的改變引起糖尿病腎病腎小管損傷

然而，除了在高糖狀態(tài)下會引起腎小管的損傷，局部血管活性激素系統的激活可能也會影響近端小管。內皮素和局部血管緊張素Ⅱ在腎小管中的過度表達、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的激活和一氧化氮（NO）的減少可能導致傳入和傳出小動脈以及小葉間動脈血管收縮[19-20]。幾種血管和代謝作用的組合可能會誘發(fā)近端腎小管上皮細胞的缺血性損傷。由于葡萄糖，AGEs和蛋白質的重吸收增加，以及腎小球后血管收縮引起的腎小管周圍血流減少和腎小管間質擴張后的毛細血管丟失，這可能導致腎小管的能量需求增加[19]。此外，體循環(huán)血壓升高會引起腎小管周圍毛細血管網的機械應力，與腎小球相比，這種壓力不足以應對血壓升高和機械剪切應力。上述血管因子的所有變化都可以降低糖尿病患者的腎小球后血流量，并進一步減少向小管的氧氣輸送和缺氧，最終導致腎小管損傷[21]。

6 炎癥引起糖尿病腎病腎小管損傷

先前的研究指出高糖可誘導炎癥反應以及激活的炎癥相關信號途徑，但具體的信號機制并不明確。最新研究表明，高糖就是通過Sirt1/NF-κB/microR-29/Keap1信號途徑誘導腎小管上皮損傷[22]。先前的研究發(fā)現，在CKD小鼠模型中，蛋白尿會引起腎小球內皮細胞的炎癥[23]。DKD患者大量蛋白尿可激活腎小球內皮細胞產生促炎因子，如CRP、IL、TNF-α、NF-κB和ROS，可導致近端腎小管上皮細胞損傷、凋亡和細胞轉分化。炎癥引起脂質過氧化，膜結構破壞，膜蛋白功能抑制和膜轉運系統功能障礙，如鈉泵、鈣泵和GPR蛋白偶聯受體功能障礙，誘導近端腎小管上皮細胞凋亡[24]。蛋白質、許多糖尿病底物（包括高糖本身）、糖基化終產物及其羰基中間體、血管緊張素Ⅱ和超濾生長因子激活了許多信號通路，包括核因子κB、蛋白激酶C、細胞外信號調節(jié)激酶1/2、p38、信號轉錄-1的傳感器和激活劑以及活性氧的產生，最終導致腎小管細胞肥大，并在間質中積聚一系列能夠引起進一步炎癥和纖維化的趨化因子、細胞因子、生長因子和粘附分子。近年來的研究表明，腎近端腎小管上皮細胞中的激肽釋放酶-激肽系統和toll樣受體也參與這一過程[25]。

7 凋亡與糖尿病腎病腎小管損傷

凋亡是全部多細胞生物的發(fā)育和正常穩(wěn)態(tài)中必不可少的，亦是自然細胞死亡的過程。DKD患者腎活檢中也發(fā)現腎小管上皮細胞，內皮細胞和間質細胞同樣發(fā)生凋亡[5]。有些研究認為凋亡是由細胞內信號傳導途徑網的激活引起的，所述細胞內信號傳導途徑包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信號傳導途徑，但對此具體機制尚不完全了解[26]。

總之，在糖代謝紊亂的基礎上，上述因素相互作用，共同促進糖尿病腎病腎小管損傷的發(fā)生、發(fā)展，具體機制尚有待進一步探討，以期從各個方面尋求糖尿病腎病的治療措施，延緩腎功能惡化，提高生活質量，延長壽命。

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（收稿日期：2020-03-02） （本文編輯：程旭然）