許文錕　蘇禹榕　林鳳耀　許超塵

【關(guān)鍵詞】 中耳炎;首發(fā);肉芽腫性多血管炎;臨床診治;醫(yī)案

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with poly angiitis，GPA）既往在臨床上被稱為韋格納肉芽腫（Wegener's granulomatosis，WG），屬于免疫介導(dǎo)的壞死性肉芽腫性血管炎，對患者的上呼吸道、下呼吸道、腎臟造成侵害，臨床表現(xiàn)多樣，較為典型的首診表現(xiàn)為頭部和頸部出現(xiàn)病變癥狀。統(tǒng)計(jì)顯示，約有33%的GPA患者首發(fā)癥狀為耳部病變[1];但是，由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易導(dǎo)致漏診、誤診，使患者錯過最佳治療時(shí)機(jī)。本文對1例中耳炎首發(fā)的GPA患者臨床診治過程進(jìn)行論述及分析，希望為臨床相關(guān)工作的開展提供參考。

1 病例資料

患者，男，53歲，2019年6月26日就診?；颊?019年1月5日因左耳聽力下降于當(dāng)?shù)卦\所就診，確診為中耳炎，給予抗感染治療，癥狀有所緩解，但仍有反復(fù)。2019年4月3日于當(dāng)?shù)囟呛砜凭驮\，行間接鼻咽鏡，鏡下見左側(cè)咽鼓管圓枕肥厚充血，咽隱窩稍突起。肺部CT提示左肺下葉結(jié)節(jié)，雙側(cè)肺內(nèi)可見散在小結(jié)節(jié)，待排除轉(zhuǎn)移瘤，建議完善肺結(jié)節(jié)活檢，患者拒絕。2019年5月7日無明顯誘因出現(xiàn)左眼發(fā)紅，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查顳側(cè)結(jié)膜充血（+++），雙眼視力均為0.5，前房閃輝值左4.0、右5.4，考慮為左側(cè)結(jié)膜疾病，給予局部抗感染（妥布霉素等）治療，癥狀緩解，但反復(fù)。2019年

6月26日因“游走性關(guān)節(jié)疼痛2個(gè)月，右肩疼痛1周”就診泉州市正骨醫(yī)院門診，關(guān)節(jié)疼痛以間歇性、突發(fā)的單關(guān)節(jié)發(fā)作，先后累及雙掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、雙腕、雙肘、雙肩、雙膝、雙踝、諸跖趾關(guān)節(jié)。門診檢查示類風(fēng)濕因子（RF）150.6 U·mL-1，右肩關(guān)節(jié)X線片未見異常。否認(rèn)高血壓、糖尿病及其他遺傳病病史。

體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏70次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓120/78 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。全身淋巴結(jié)無腫大，心肺腹未見異常體征。左側(cè)結(jié)膜充血，眼瞼無內(nèi)翻，雙側(cè)視力正常。雙耳廓無畸形，外耳道未見膿性分泌物，鼓膜急性充血，稍腫脹，正常標(biāo)志消失，未見明顯穿孔。音叉試驗(yàn)：林納試驗(yàn)（-），韋伯試驗(yàn)偏向耳聾側(cè)，施瓦巴赫試驗(yàn)（+）。右肩關(guān)節(jié)無腫脹，局部皮膚無發(fā)紅，皮溫?zé)o升高，輕壓痛，前外側(cè)明顯，關(guān)節(jié)上舉、外展活動受限。余關(guān)節(jié)無明顯腫脹、壓痛，關(guān)節(jié)活動可。局部病理征未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率（ESR）100 mm·h-1，C反應(yīng)蛋白（CRP）153.95 mg·L-1，RF 150.6 U·mL-1;IgA-RF 201.3 RU·mL-1，IgG-RF（-）;抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（-）;AKA、ANA、ENA全套、HLA-B27（表型、基因型）均（-）。a-ANCA（-），p-ANCA（-），c-ANCA（+），PR3（+），MPO（-），GBM（-）。IgG4 2.46 g·L-1。血常規(guī)、尿常規(guī)、生化全套、腫瘤標(biāo)志物均正常。

影像學(xué)檢查：X線片示雙肺未見明顯異常，右肩關(guān)節(jié)未見骨、關(guān)節(jié)病變。腹部彩超正常。肺部CT示左肺上葉及下葉背段多發(fā)異常密度影，考慮炎性病變、結(jié)核可能，其他病變待排除。

以美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2017年GPA分類標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行診斷，患者總分為9分，確診為GPA。臨床治療根據(jù)病情給予甲潑尼龍160 mg·d-1，連續(xù)靜脈滴注7 d，后改為醋酸潑尼松60 mg·d-1，口服維持;環(huán)磷酰胺，每次0.5 g，每3周1次;同時(shí)給予美洛昔康、奧美拉唑、鈣片、維生素D輔助治療。

治療4周后，患者關(guān)節(jié)無腫痛，眼睛發(fā)紅較前消退，無耳鳴，電耳鏡示鼓膜急性充血，腫脹，正常標(biāo)志消失，未見明顯穿孔。林納試驗(yàn)（-），韋伯試驗(yàn)居中，施瓦巴赫試驗(yàn)（-）。復(fù)查血尿生化指標(biāo)正常，ESR 5 mm·h-1，CRP 0.6 mg·L-1，醋酸潑尼松調(diào)整為40 mg·d-1。治療6周后，患者血尿生化指標(biāo)正常，ESR 7 mm·h-1，CRP 9.79 mg·L-1，醋酸潑尼松調(diào)整為30 mg·d-1。治療8周后再次出現(xiàn)紅眼，調(diào)整醋酸潑尼松劑量60 mg·d-1。3 d后患者癥狀緩解，后期每月逐漸減量5～10 mg。觀察3個(gè)月，無反復(fù)，復(fù)查ESR、CRP正常，復(fù)核肺部CT示雙肺多發(fā)異常密度影較前明顯吸收。

2 討 論

GPA是一種小血管性血管炎，其臨床表現(xiàn)多樣，耳鼻喉表現(xiàn)是疾病發(fā)作時(shí)最常見的癥狀。據(jù)報(bào)道，耳鼻喉受累患者為71.9%，僅次于全身癥狀，這些患者中耳部受累占34.8%[2]。中耳炎是常見的耳部表現(xiàn)，這與鼻咽部的肉芽組織增生進(jìn)而對咽鼓管功能造成影響有關(guān)[3]。另外，中耳黏膜受到累及，亦可導(dǎo)致慢性化膿性中耳炎。而肉芽組織對耳蝸神經(jīng)造成壓迫，會導(dǎo)致聽力下降[4]。NAINI等[5]對55例GPA患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，36.3%的患者耳部受累，最常見的癥狀是聽力下降，然后是耳痛和耳鳴。RAHNE等[6]研究發(fā)現(xiàn)，GPA累及耳部導(dǎo)致的聽力下降，傳導(dǎo)性聽力損失的頻率高于感覺神經(jīng)性疾病。HARABUCHI等[7]指出，ANCA相關(guān)的血管炎引起的慢性中耳炎或深部感音神經(jīng)性耳聾稱為ANCA相關(guān)血管炎的中耳炎（OMAAV）。本例患者始發(fā)癥狀則表現(xiàn)為左耳聽力下降，診斷為中耳炎，經(jīng)過抗感染等治療3個(gè)月余仍不見好轉(zhuǎn);隨著病程的進(jìn)展，出現(xiàn)眼部、關(guān)節(jié)癥狀。

當(dāng)考慮為GPA時(shí)，應(yīng)及時(shí)完善檢查，包括病理活檢、ANCA 2項(xiàng)和血管炎4項(xiàng)等，其中c-ANCA是肉芽腫病的特異性抗體，是確診GPA的重要依據(jù)。本文對疑似患者進(jìn)行上述檢查診斷，最終患者確診為GPA。

對于小血管炎的診斷，ANCA的敏感性為96%，特異性為98.5%，其中88%的GPA患者c-ANCA陽性[8]。另外，TARZI等[9]證實(shí)，GPA與自身抗原PR3有關(guān)，GPA的發(fā)病機(jī)制可能與PR3抗體相關(guān)。ANCA特異性抗原有PR3、MPO、BPI、防御素葡萄糖醛酸酶等，典型GPA患者中，70%以上PR3-ANCA陽性。PENDERGRAFT等[10]研究表明，PR3-ANCA陽性與金黃色葡萄球菌感染關(guān)系較為密切，并且提出金黃色葡萄球菌與PR3-ANCA可能存在間接分子模擬機(jī)制，cPR3與金黃色葡萄球菌等細(xì)菌的肽段序列同源，金黃色葡萄球菌感染介導(dǎo)抗cPR3抗體產(chǎn)生，繼發(fā)免疫應(yīng)答產(chǎn)物PR3-ANCA導(dǎo)致了GPA。據(jù)報(bào)道，與健康對照者相比，GPA患者在金黃色葡萄球菌的長期鼻部定植發(fā)生率更高，而在GPA患者中，金黃色葡萄球菌的鼻部定植與疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。汪洋等[12]對300例中耳炎進(jìn)行細(xì)菌性檢測，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染占25.75%。王志紅等[13]對80例慢性化膿性中耳炎患者分泌物進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)常見病原菌為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及銅綠假單胞菌。而以中耳炎為首發(fā)表現(xiàn)的GPA，發(fā)病機(jī)制是否為中耳炎感染金黃色葡萄球菌，從而通過各種機(jī)制誘發(fā)GPA的產(chǎn)生，仍需臨床進(jìn)一步研究與證實(shí)。

GPA的治療以激素和免疫抑制劑為主。郝香月等[14]研究指出，糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用于GPA患者的治療效果甚佳，可用作臨床主要治療方法。萬姣等[15]也提出，對于GPA患者的治療，大劑量糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用為首選方案，可在較短時(shí)間內(nèi)控制住病情發(fā)展，避免臟器出現(xiàn)不可逆的損傷;但也指出糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用會導(dǎo)致某些并發(fā)癥，降低患者生活質(zhì)量;因此，藥物使用過程中需注意劑量控制并加強(qiáng)觀察。馬晶晶等[16]觀察表明，GPA患者未使用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑，90%的患者生存時(shí)間不足5年，平均生存時(shí)間僅為5個(gè)月，高達(dá)82%的患者在確診1年內(nèi)死亡;而使用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療，GPA臨床癥狀緩解率高達(dá)80%，超過85%的患者生存時(shí)間超過5年。張曉豐等[17]也證實(shí)，GPA治療中，糖皮質(zhì)激素為主要藥物;但當(dāng)糖皮質(zhì)激素療效不佳或患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，可在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用干擾素或免疫球蛋白。

綜上所述，當(dāng)以耳部局部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)且常規(guī)治療無效，在治療過程中或治療后出現(xiàn)其他系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮GPA可能并系統(tǒng)檢查，盡早治療、干預(yù)。

參考文獻(xiàn)

[1] MORALES-ANGULO C，GARC?A-ZORNOZA R，OBESO-AG?ERA S，et al.Ear，nose and throat manifestations of Wegener's granulomatosis（granulomatosis with polyangiitis）[J].Acta Otorrinolaringol Esp，2012，63（3）：206-211.

[2] FELICETTI M，CAZZADOR D，PADOAN R，et al.Ear，nose and throat involvement in granulomatosis with polyangiitis：how it presents and how it determines disease severity and long-term outcomes[J].Clin Rheumatol，2018，37（4）：1075-1083.

[3] 陳盛君，張書辰.以化膿性中耳炎為首發(fā)癥狀的韋格納肉芽腫1例[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2014，20（6）：429-430.

[4] GRECO A，MARINELLI C，F(xiàn)USCONI M，et al.Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2016，29（2）：151-159.

[5] NAINI AF，GHORBANI J，ELAHI AML，et al.Otologic manifestations and progression in patients with Wegener's granulomatosis：a survey in 55 patients[J].Iran J Otorhinolaryngol，2017，29（95）：327-331.

[6] RAHNE T，CLAU? F，PLONTKE SK，et al.Prevalence of hearing impairment in patients with rheumatoid arthritis，granulomatosis with polyangiitis（GPA，Wegener's granulomatosis），or systemic lupus erythematosus[J].Clin Rheumatol，2017，36（7）：1501-1510.

[7] HARABUCHI Y，KISHIBE K.Otitis media with ANCA-associated vasculitis[J].Pract，2014，107（8）：587-598.

[8] CHEN M，KALLENBERG CGM.The environment，geoepidemiology and ANCA associated vasculitides[J].Autoimmun Rev，2010，9（5）：A293-A298.

[9] TARZI RM，PUSEY CD.Current and future prospects in the managementof granulomatosis with polyangiitis（Wegene's granulomatosis）[J].Ther Clin Risk Manag，2014，10（1）：279-293.

[10] PENDERGRAFT WF 3RD，PRESTON GA，SHAH RR，et al.Autoimmunity is triggered by cPR-3（105-201），a protein complementary to human autoantigen proteinase-3[J].Nat Med，2004，10（1）：72-79.

[11] KALLENBERG CGM，TADEMA H.Vasculitis and infections：contribution to the issue of autoimmunity reviews devoted to "autoimmunity and infection"[J].Autoimmun Rev，2008，8（1）：29-32.

[12] 汪洋，吉建，王朱健，等.成人慢性化膿性中耳炎耳道分泌物病原菌分布及耐藥性分析[J].中國眼耳鼻喉科雜志，2019，19（6）：383-387.

[13] 王志紅，張華，蘇磊，等.慢性化膿性中耳炎分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（6）：1355-1358.

[14] 郝香月，鄭茵，易英，等.以分泌性中耳炎為首發(fā)癥狀的肉芽腫性多血管炎的臨床分析[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志，2019，27（4）：434-437.

[15] 萬姣，羅征秀.嗜酸性肉芽腫性血管炎的診治進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（14）：2720-2726.

[16] 馬晶晶，劉彧.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯治療肉芽腫性多血管炎一例[J].臨床內(nèi)科雜志，2018，35（1）：65-66.

[17] 張曉豐，程京華，陳露露，等.嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎13例臨床分析[J].臨床肺科雜志，2019，24（8）：1399-1402.

收稿日期：2020-12-20;修回日期：2021-02-01

作者單位：泉州市正骨醫(yī)院，福建 泉州 362000

通信作者：許超塵 福建省泉州市豐澤區(qū)刺桐西路南段61號，xuchaochen1@163.com，（0595）22576433