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        過氧化物酶體增殖活化因子受體γ在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用

        2021-06-15 02:57:06李端郭錦晨王宇晴葛亮
        關(guān)鍵詞:滑膜類風(fēng)濕配體

        李端 郭錦晨 王宇晴 葛亮

        【摘 要】 過氧化物酶體增殖活化因子受體γ及其配體在各類炎癥、免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。過氧化物酶體增殖活化因子受體γ可反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床病情活動(dòng)度,并預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)破壞的程度;其基因Pro12Ala可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高危人群的篩選指標(biāo),有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的二級(jí)預(yù)防。過氧化物酶體增殖活化因子受體γ激動(dòng)劑參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn),但其對(duì)疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的影響需要更深入的研究。

        【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;過氧化物酶體增殖活化因子受體γ;感染;基因易感;炎癥反應(yīng);免疫

        過氧化物酶體增殖活化因子受體γ(PPARγ)屬于過氧化物酶體增殖活化因子受體(PPAR)的一種亞型,可轉(zhuǎn)錄翻譯為各亞群參與生理過程,與其配體結(jié)合后具有抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制炎癥、抑制血管生成等作用,有望在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatiod arthritis,RA)的發(fā)病機(jī)制研究和治療等方面開辟新的領(lǐng)域。RA是炎癥性自身免疫性疾病,以持續(xù)性滑膜炎、全身性炎癥和自身抗體產(chǎn)生為病理變化,以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、功能障礙等關(guān)節(jié)受累和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、內(nèi)臟病變等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為主要癥狀[1]。RA病因尚未完全明確,可能與免疫異常、基因、感染、吸煙等因素有關(guān)[2]。越來(lái)越多的研究報(bào)道顯示,PPARγ參與RA的發(fā)生、發(fā)展,可能成為診斷、治療RA的新靶點(diǎn),本文將對(duì)PPARγ在RA發(fā)病中的作用進(jìn)行探討。

        1 PPARγ分子結(jié)構(gòu)及功能

        PPAR是由配體激活的核轉(zhuǎn)錄受體,屬于核受體超家族成員,目前已證實(shí)有PPARα、PPARβ、PPARγ共3種亞型[3]。人PPARγ基因位于3號(hào)染色體斷臂(3p25)上,有γ1、γ2、γ3、γ4共4種亞型[4],各亞型結(jié)構(gòu)域、配體結(jié)合域一致,作用基本相同,僅在組織表達(dá)上存在差異。PPARγ1是最主要和分布最廣泛的異構(gòu)體,在幾乎所有的組織中都有分布;PPARγ2主要分布于脂肪組織中;而PPARγ3分布于巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、脂肪組織及結(jié)腸上皮中;PPARγ4的分布尚不清楚[5]。PPARγ與其配體結(jié)合后將炎癥或環(huán)境等刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào),從而發(fā)揮作用,其調(diào)控的信號(hào)通路有:①通過不同炎癥途徑的干擾控制所涉及的基因表達(dá),影響炎性因子的產(chǎn)生和細(xì)胞募集,發(fā)揮抗炎作用;②直接調(diào)節(jié)PPARγ磷酸化狀態(tài),增加胰島素的敏感性;③激活和調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的途徑,與位于某些基因上游的PPAR反應(yīng)元件(PPRE)相互作用,調(diào)控靶基因的表達(dá),參與細(xì)胞凋亡。PPARγ配體分為人工合成和人工配體兩類,羅格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物及其衍生物是PPARγ的人工合成配體,多用于治療2型糖尿病。天然配體有花生四烯酸、必需氨基酸等,15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2是第一個(gè)已確定的PPARγ天然配體,被廣泛用于藥理學(xué)研究中。

        2 PPARγ參與RA發(fā)病過程

        2.1 PPARγ與環(huán)境 目前,有文獻(xiàn)報(bào)道,吸煙和局部微生物毒力是導(dǎo)致RA的2個(gè)主要環(huán)境危險(xiǎn)因素[6]。吸煙增加循環(huán)中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生,且吸煙的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與RA患者的TNF-α/TNF受體(sTNFR)比值相關(guān)[7],PPARγ經(jīng)配體活化后可抑制TNF-α合成[8],從而調(diào)控吸煙引起的炎癥對(duì)RA病情的影響。另外,吸煙者支氣管黏膜組織中PPARγ表達(dá)均減少,炎癥反應(yīng)加重[8]。目前認(rèn)為,慢性感染與RA存在一定關(guān)聯(lián)性[9],可能由于感染因子進(jìn)入人體后,其所含某些成分(如寡糖或糖肽碎片)被關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜細(xì)胞攝取并組合到滑膜細(xì)胞所合成的蛋白多糖中,使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而具抗原性。這種抗原不僅使機(jī)體產(chǎn)生自身抗體,還導(dǎo)致免疫球蛋白G分子的鐵結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,形成新的抗原決定簇,從而激發(fā)另一種抗體形成,即類風(fēng)濕因子(RF)。因此,RF是診斷RA的重要自身抗體,但并非特異性抗體[10]。支原體感染[11]、牙齦卟啉單胞菌[12]、腸道菌群[13-14]等可以作為誘因、病因?qū)е翿A發(fā)病,亦可參與加重病情、增加疾病風(fēng)險(xiǎn),上述病原體通過PPARγ通路在RA發(fā)病機(jī)制及治療中受到廣泛關(guān)注。

        2.2 PPARγ與基因易感性 遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用導(dǎo)致RA發(fā)病得到了廣泛認(rèn)可,遺傳學(xué)因素可以解釋的RA易感性約65%[15],成為RA的強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一。一些控制免疫反應(yīng)的基因會(huì)增加RA的患病風(fēng)險(xiǎn)[16],如HLA、stats4、TRAF1、C5等。PPARγ基因外顯子B的Pro12Ala變異與2型糖尿病腎病、胰腺癌、高血壓等疾病具有相關(guān)性[17-19]。Pro12Ala作為PPARγ基因編碼變體可能與巴基斯坦人的RA有關(guān)[20]。JALIL等[20]將300例巴基斯坦人分為RA組和對(duì)照組,每組150例。

        采用ARMS-PCR方法進(jìn)行基因分型,并用Graphpad Prism 5v軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,采用等位基因特異性引物(PPAR-F1、PPAR-F2、PPAR-R)進(jìn)行擴(kuò)增,產(chǎn)物在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的瓊脂糖凝膠上分離。對(duì)照組CC(ProPro)基因型頻率高于RA組(50.0% vs 34.0%),CG(ProAla)基因型頻率相對(duì)相同(48.0% vs 46.6%),而GG(AlaAla)基因型頻率顯著高于對(duì)照組(18.0% vs 3.3%,P < 0.000 1)。

        此外,小等位基因G在具有相同趨勢(shì)和相關(guān)方向的病例中有顯著的高等位基因頻率(OR = 1.991,P < 0.000 1)。這些觀察表明,Pro12Ala(rs1801282)是PPARγ基因的一個(gè)編碼變異,與巴基斯坦人的RA有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道,四川地區(qū)漢族人群PPARγ的A等位基因與RA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[21],提示PPARγ基因可能成為RA的生物標(biāo)志物,且PPARγ基因的Pro12Ala多態(tài)性頻率與我國(guó)其他地區(qū)黃種人群相近,有利于早發(fā)現(xiàn)高危人群,預(yù)防疾病。亦有研究顯示,PPAR Pro12Ala多態(tài)性與RA并無(wú)關(guān)系[22],故需進(jìn)一步進(jìn)行多種族的大樣本統(tǒng)計(jì),減少種族差異和樣本大小對(duì)結(jié)果的影響。

        2.3 PPARγ與炎癥反應(yīng) RA炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到關(guān)節(jié)滑膜,出現(xiàn)骨和軟骨損傷,最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[23]。實(shí)驗(yàn)表明,PPARγ在正?;ぶ谐矢弑磉_(dá)狀態(tài),抑制滑膜炎癥反應(yīng)。MARDER等[24]通過Western blot和免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn),與正常的成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)相比,RA的FLS中PPARγ的表達(dá)呈中低度。亦有研究證明,PPARγ表達(dá)下降可明顯促進(jìn)自身免疫病大鼠和正常大鼠組織中FLS的遷移和增殖[25],而上調(diào)的PPARγ表達(dá)明顯降低FLS的遷移和增殖,人PPARγ與鼠類高度同源,人滑膜組織中PPARγ低表達(dá),且主要在襯里層,發(fā)現(xiàn)PPARγ配體可以改善細(xì)胞因子誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨損傷,可為RA和骨關(guān)節(jié)炎患者提供軟骨保護(hù),具有作為RA治療靶標(biāo)的潛力。PPARγ激動(dòng)劑如吡格列酮、15d-PGJ2、羅格列酮等在RA治療中也得到廣泛關(guān)注[26]。RA患者存在的高胰島素抵抗和血管功能障礙促進(jìn)滑膜炎癥,并與疾病活動(dòng)密切關(guān)聯(lián),炎癥的發(fā)生亦加重高胰島素血癥和血管功能障礙[27-28],PPARγ激動(dòng)劑可抑制環(huán)氧合酶-2、前列腺素E2、TNF-α等炎癥介質(zhì)表達(dá),降低炎癥反應(yīng)。

        2.4 PPARγ與免疫調(diào)節(jié)

        2.4.1 PPARγ與巨噬細(xì)胞 RA與滑膜的巨噬細(xì)胞活化,產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子如TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8等有關(guān)[29]。TNF-α是由巨噬細(xì)胞合成、分泌,可以刺激破骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體(RANKL),從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成,參與RA的關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。研究發(fā)現(xiàn),RA患者受累關(guān)節(jié)的巨噬細(xì)胞中PPARγ高度表達(dá),PPARγ通路可抑制巨噬細(xì)胞上脫輔基蛋白β受體的表達(dá),并促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡,減少TNF-α、IL-6、IL-1β釋放,并阻止巨噬細(xì)胞或干細(xì)胞在TNF-α誘導(dǎo)下分化為破骨細(xì)胞,降低成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活

        性[30]。SAHAR等[31]將30例RA患者作為觀察組,其中1a組(15例)為中高度疾病活動(dòng)患者,1b組(15例)為緩解或低度疾病活動(dòng)患者,另30例正常志愿者為對(duì)照組,采取定量PCR方法檢測(cè)外周血單核細(xì)胞PPARγ基因表達(dá)程度,發(fā)現(xiàn)RA患者PPARγ在單核細(xì)胞中的表達(dá)增高(6.87±0.90)倍,顯著高于對(duì)照組的(6.13±0.52)倍,與健康正常人相比,RA患者單核細(xì)胞中PPARγ蛋白的組成性表達(dá)顯著增高,這代表了最小疾病活動(dòng)性,并非緩解[32]。緩解組和低活動(dòng)組PPARγ基因表達(dá)水平增高(7.60±0.63)倍,且PPARγ蛋白或mRNA高水平患者RA疾病活動(dòng)度評(píng)分較低,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。因此,PPARγ蛋白在RA患者的表達(dá)與疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān),并提示PPARγ的過度表達(dá)可能具有抗風(fēng)濕的作用。

        2.4.2 PPARγ與T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群,這類細(xì)胞以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征[33]。AVDEEVA等[34]將健康獻(xiàn)血者外周血中CD4+Foxp3+Treg的豐度和表型標(biāo)志物與早期RA患者相比,以發(fā)掘與疾病活動(dòng)性、抗體水平、T細(xì)胞亞群絕對(duì)數(shù)量和比例的潛在相關(guān)性。試驗(yàn)顯示,未治療的早期RA患者的血Treg細(xì)胞百分比和絕對(duì)數(shù)量顯著下降,并且與健康對(duì)照者相比,Treg細(xì)胞表面標(biāo)記物的活化水平較低。Treg細(xì)胞缺陷與RA活性和抗體水平呈負(fù)相關(guān)。早期未經(jīng)治療的RA患者治療后Treg細(xì)胞比例和絕對(duì)數(shù)均增加,活化標(biāo)志物水平升高,提示其功能能力增強(qiáng)。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)RA患者與健康志愿者Treg細(xì)胞頻率,可以發(fā)現(xiàn),Treg細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的水平明顯降低,Treg細(xì)胞在預(yù)防自身免疫中起關(guān)鍵作用,而其活性卻在RA中受損,Treg細(xì)胞的缺失會(huì)促進(jìn)RA在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生,而Treg細(xì)胞的補(bǔ)充會(huì)減輕相應(yīng)癥狀[35-36]。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn),PPARγ缺乏導(dǎo)致CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量的減少和CD4+γ干擾素細(xì)胞的增加,并且PPARγ通過樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)Treg細(xì)胞的擴(kuò)增[37],這表明PPARγ在Treg細(xì)胞生存和調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞功能方面發(fā)揮作用。PPARγ配體的免疫調(diào)節(jié)作用也已應(yīng)用到RA的治療中,15d-PGJ2可以緩解關(guān)節(jié)炎癥,升高CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞的含量[38]。

        2.4.3 PPARγ與B細(xì)胞 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg細(xì)胞)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答,是具有保護(hù)作用的B細(xì)胞亞群。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,Breg細(xì)胞可以負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),而缺乏此類B細(xì)胞亞群會(huì)導(dǎo)致RA[39]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[40]等自身免疫性疾病。Breg細(xì)胞以產(chǎn)生IL-10發(fā)揮免疫負(fù)向調(diào)控作用,抑制Th1和Th17的分化與增殖,進(jìn)而降低樹突狀細(xì)胞釋放炎性因子[41]。有研究顯示,B細(xì)胞特異性PPARγ基因敲除小鼠在初級(jí)和次級(jí)免疫過程中出現(xiàn)抗原特異性抗體低水平、低滴度以及免疫記憶反應(yīng)受損等表現(xiàn),PPARγ缺乏使幼稚Breg細(xì)胞數(shù)量減少,降低了B細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能[42-43]。

        3 小 結(jié)

        RA以持續(xù)性滑膜炎、系統(tǒng)性炎癥、自身抗體產(chǎn)生,以及優(yōu)先累及周圍關(guān)節(jié)的骨質(zhì)破壞為特

        征[44]。PPARγ可反映RA患者的臨床病情活動(dòng)度,并預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)破壞的程度;PPARγ基因的Pro12Ala可作為RA高危人群的篩選指標(biāo),有助于RA的二級(jí)預(yù)防;PPARγ激動(dòng)劑參與RA治療已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn),但其對(duì)RA疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的影響需要更深入的研究。此外,一些天然藥物可通過靶向PPARγ改善關(guān)節(jié)炎,如生姜中的姜黃素可以上調(diào)PPARγ的表達(dá)以改善疾病的表現(xiàn)[45-46],桑色素可以激活PPARγ信號(hào)通路以減弱滑膜血管生成[47];因此,開發(fā)參與PPARγ表達(dá)的天然藥物亦可豐富臨床用藥,拓寬治療思路。

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