李端　郭錦晨　王宇晴　葛亮

【摘 要】 過氧化物酶體增殖活化因子受體γ及其配體在各類炎癥、免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。過氧化物酶體增殖活化因子受體γ可反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床病情活動度，并預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的程度;其基因Pro12Ala可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高危人群的篩選指標，有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的二級預(yù)防。過氧化物酶體增殖活化因子受體γ激動劑參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療已成為當下研究的熱點，但其對疾病進展和嚴重程度的影響需要更深入的研究。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;過氧化物酶體增殖活化因子受體γ;感染;基因易感;炎癥反應(yīng);免疫

過氧化物酶體增殖活化因子受體γ（PPARγ）屬于過氧化物酶體增殖活化因子受體（PPAR）的一種亞型，可轉(zhuǎn)錄翻譯為各亞群參與生理過程，與其配體結(jié)合后具有抑制細胞增生、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制炎癥、抑制血管生成等作用，有望在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiod arthritis，RA）的發(fā)病機制研究和治療等方面開辟新的領(lǐng)域。RA是炎癥性自身免疫性疾病，以持續(xù)性滑膜炎、全身性炎癥和自身抗體產(chǎn)生為病理變化，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、功能障礙等關(guān)節(jié)受累和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、內(nèi)臟病變等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為主要癥狀[1]。RA病因尚未完全明確，可能與免疫異常、基因、感染、吸煙等因素有關(guān)[2]。越來越多的研究報道顯示，PPARγ參與RA的發(fā)生、發(fā)展，可能成為診斷、治療RA的新靶點，本文將對PPARγ在RA發(fā)病中的作用進行探討。

1 PPARγ分子結(jié)構(gòu)及功能

PPAR是由配體激活的核轉(zhuǎn)錄受體，屬于核受體超家族成員，目前已證實有PPARα、PPARβ、PPARγ共3種亞型[3]。人PPARγ基因位于3號染色體斷臂（3p25）上，有γ1、γ2、γ3、γ4共4種亞型[4]，各亞型結(jié)構(gòu)域、配體結(jié)合域一致，作用基本相同，僅在組織表達上存在差異。PPARγ1是最主要和分布最廣泛的異構(gòu)體，在幾乎所有的組織中都有分布;PPARγ2主要分布于脂肪組織中;而PPARγ3分布于巨噬細胞、T淋巴細胞、脂肪組織及結(jié)腸上皮中;PPARγ4的分布尚不清楚[5]。PPARγ與其配體結(jié)合后將炎癥或環(huán)境等刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號，從而發(fā)揮作用，其調(diào)控的信號通路有：①通過不同炎癥途徑的干擾控制所涉及的基因表達，影響炎性因子的產(chǎn)生和細胞募集，發(fā)揮抗炎作用;②直接調(diào)節(jié)PPARγ磷酸化狀態(tài)，增加胰島素的敏感性;③激活和調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄表達的途徑，與位于某些基因上游的PPAR反應(yīng)元件（PPRE）相互作用，調(diào)控靶基因的表達，參與細胞凋亡。PPARγ配體分為人工合成和人工配體兩類，羅格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物及其衍生物是PPARγ的人工合成配體，多用于治療2型糖尿病。天然配體有花生四烯酸、必需氨基酸等，15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2是第一個已確定的PPARγ天然配體，被廣泛用于藥理學(xué)研究中。

2 PPARγ參與RA發(fā)病過程

2.1 PPARγ與環(huán)境 目前，有文獻報道，吸煙和局部微生物毒力是導(dǎo)致RA的2個主要環(huán)境危險因素[6]。吸煙增加循環(huán)中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生，且吸煙的強度和持續(xù)時間與RA患者的TNF-α/TNF受體（sTNFR）比值相關(guān)[7]，PPARγ經(jīng)配體活化后可抑制TNF-α合成[8]，從而調(diào)控吸煙引起的炎癥對RA病情的影響。另外，吸煙者支氣管黏膜組織中PPARγ表達均減少，炎癥反應(yīng)加重[8]。目前認為，慢性感染與RA存在一定關(guān)聯(lián)性[9]，可能由于感染因子進入人體后，其所含某些成分（如寡糖或糖肽碎片）被關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜細胞攝取并組合到滑膜細胞所合成的蛋白多糖中，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而具抗原性。這種抗原不僅使機體產(chǎn)生自身抗體，還導(dǎo)致免疫球蛋白G分子的鐵結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，從而激發(fā)另一種抗體形成，即類風(fēng)濕因子（RF）。因此，RF是診斷RA的重要自身抗體，但并非特異性抗體[10]。支原體感染[11]、牙齦卟啉單胞菌[12]、腸道菌群[13-14]等可以作為誘因、病因?qū)е翿A發(fā)病，亦可參與加重病情、增加疾病風(fēng)險，上述病原體通過PPARγ通路在RA發(fā)病機制及治療中受到廣泛關(guān)注。

2.2 PPARγ與基因易感性 遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用導(dǎo)致RA發(fā)病得到了廣泛認可，遺傳學(xué)因素可以解釋的RA易感性約65%[15]，成為RA的強危險因素之一。一些控制免疫反應(yīng)的基因會增加RA的患病風(fēng)險[16]，如HLA、stats4、TRAF1、C5等。PPARγ基因外顯子B的Pro12Ala變異與2型糖尿病腎病、胰腺癌、高血壓等疾病具有相關(guān)性[17-19]。Pro12Ala作為PPARγ基因編碼變體可能與巴基斯坦人的RA有關(guān)[20]。JALIL等[20]將300例巴基斯坦人分為RA組和對照組，每組150例。

采用ARMS-PCR方法進行基因分型，并用Graphpad Prism 5v軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用等位基因特異性引物（PPAR-F1、PPAR-F2、PPAR-R）進行擴增，產(chǎn)物在質(zhì)量分數(shù)為2%的瓊脂糖凝膠上分離。對照組CC（ProPro）基因型頻率高于RA組（50.0% vs 34.0%），CG（ProAla）基因型頻率相對相同（48.0% vs 46.6%），而GG（AlaAla）基因型頻率顯著高于對照組（18.0% vs 3.3%，P < 0.000 1）。

此外，小等位基因G在具有相同趨勢和相關(guān)方向的病例中有顯著的高等位基因頻率（OR = 1.991，P < 0.000 1）。這些觀察表明，Pro12Ala（rs1801282）是PPARγ基因的一個編碼變異，與巴基斯坦人的RA有關(guān)。國內(nèi)研究報道，四川地區(qū)漢族人群PPARγ的A等位基因與RA發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)[21]，提示PPARγ基因可能成為RA的生物標志物，且PPARγ基因的Pro12Ala多態(tài)性頻率與我國其他地區(qū)黃種人群相近，有利于早發(fā)現(xiàn)高危人群，預(yù)防疾病。亦有研究顯示，PPAR Pro12Ala多態(tài)性與RA并無關(guān)系[22]，故需進一步進行多種族的大樣本統(tǒng)計，減少種族差異和樣本大小對結(jié)果的影響。

2.3 PPARγ與炎癥反應(yīng) RA炎癥細胞浸潤到關(guān)節(jié)滑膜，出現(xiàn)骨和軟骨損傷，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[23]。實驗表明，PPARγ在正?；ぶ谐矢弑磉_狀態(tài)，抑制滑膜炎癥反應(yīng)。MARDER等[24]通過Western blot和免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，與正常的成纖維樣滑膜細胞（FLS）相比，RA的FLS中PPARγ的表達呈中低度。亦有研究證明，PPARγ表達下降可明顯促進自身免疫病大鼠和正常大鼠組織中FLS的遷移和增殖[25]，而上調(diào)的PPARγ表達明顯降低FLS的遷移和增殖，人PPARγ與鼠類高度同源，人滑膜組織中PPARγ低表達，且主要在襯里層，發(fā)現(xiàn)PPARγ配體可以改善細胞因子誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨損傷，可為RA和骨關(guān)節(jié)炎患者提供軟骨保護，具有作為RA治療靶標的潛力。PPARγ激動劑如吡格列酮、15d-PGJ2、羅格列酮等在RA治療中也得到廣泛關(guān)注[26]。RA患者存在的高胰島素抵抗和血管功能障礙促進滑膜炎癥，并與疾病活動密切關(guān)聯(lián)，炎癥的發(fā)生亦加重高胰島素血癥和血管功能障礙[27-28]，PPARγ激動劑可抑制環(huán)氧合酶-2、前列腺素E2、TNF-α等炎癥介質(zhì)表達，降低炎癥反應(yīng)。

2.4 PPARγ與免疫調(diào)節(jié)

2.4.1 PPARγ與巨噬細胞 RA與滑膜的巨噬細胞活化，產(chǎn)生大量炎性細胞因子如TNF-α、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8等有關(guān)[29]。TNF-α是由巨噬細胞合成、分泌，可以刺激破骨細胞、基質(zhì)細胞表達核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL），從而促進破骨細胞的生成，參與RA的關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者受累關(guān)節(jié)的巨噬細胞中PPARγ高度表達，PPARγ通路可抑制巨噬細胞上脫輔基蛋白β受體的表達，并促進巨噬細胞凋亡，減少TNF-α、IL-6、IL-1β釋放，并阻止巨噬細胞或干細胞在TNF-α誘導(dǎo)下分化為破骨細胞，降低成熟破骨細胞的骨吸收活

性[30]。SAHAR等[31]將30例RA患者作為觀察組，其中1a組（15例）為中高度疾病活動患者，1b組（15例）為緩解或低度疾病活動患者，另30例正常志愿者為對照組，采取定量PCR方法檢測外周血單核細胞PPARγ基因表達程度，發(fā)現(xiàn)RA患者PPARγ在單核細胞中的表達增高（6.87±0.90）倍，顯著高于對照組的（6.13±0.52）倍，與健康正常人相比，RA患者單核細胞中PPARγ蛋白的組成性表達顯著增高，這代表了最小疾病活動性，并非緩解[32]。緩解組和低活動組PPARγ基因表達水平增高（7.60±0.63）倍，且PPARγ蛋白或mRNA高水平患者RA疾病活動度評分較低，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。因此，PPARγ蛋白在RA患者的表達與疾病活動性呈負相關(guān)，并提示PPARγ的過度表達可能具有抗風(fēng)濕的作用。

2.4.2 PPARγ與T細胞 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細胞亞群，這類細胞以表達Foxp3、CD25、CD4為細胞表型特征[33]。AVDEEVA等[34]將健康獻血者外周血中CD4+Foxp3+Treg的豐度和表型標志物與早期RA患者相比，以發(fā)掘與疾病活動性、抗體水平、T細胞亞群絕對數(shù)量和比例的潛在相關(guān)性。試驗顯示，未治療的早期RA患者的血Treg細胞百分比和絕對數(shù)量顯著下降，并且與健康對照者相比，Treg細胞表面標記物的活化水平較低。Treg細胞缺陷與RA活性和抗體水平呈負相關(guān)。早期未經(jīng)治療的RA患者治療后Treg細胞比例和絕對數(shù)均增加，活化標志物水平升高，提示其功能能力增強。通過流式細胞術(shù)檢測RA患者與健康志愿者Treg細胞頻率，可以發(fā)現(xiàn)，Treg細胞相關(guān)細胞因子的水平明顯降低，Treg細胞在預(yù)防自身免疫中起關(guān)鍵作用，而其活性卻在RA中受損，Treg細胞的缺失會促進RA在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生，而Treg細胞的補充會減輕相應(yīng)癥狀[35-36]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PPARγ缺乏導(dǎo)致CD4+Foxp3+Treg細胞數(shù)量的減少和CD4+γ干擾素細胞的增加，并且PPARγ通過樹突狀細胞介導(dǎo)Treg細胞的擴增[37]，這表明PPARγ在Treg細胞生存和調(diào)節(jié)效應(yīng)T細胞功能方面發(fā)揮作用。PPARγ配體的免疫調(diào)節(jié)作用也已應(yīng)用到RA的治療中，15d-PGJ2可以緩解關(guān)節(jié)炎癥，升高CD4+Foxp3+Treg細胞的含量[38]。

2.4.3 PPARγ與B細胞 調(diào)節(jié)性B細胞（Breg細胞）調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答，是具有保護作用的B細胞亞群。動物實驗研究表明，Breg細胞可以負向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而缺乏此類B細胞亞群會導(dǎo)致RA[39]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[40]等自身免疫性疾病。Breg細胞以產(chǎn)生IL-10發(fā)揮免疫負向調(diào)控作用，抑制Th1和Th17的分化與增殖，進而降低樹突狀細胞釋放炎性因子[41]。有研究顯示，B細胞特異性PPARγ基因敲除小鼠在初級和次級免疫過程中出現(xiàn)抗原特異性抗體低水平、低滴度以及免疫記憶反應(yīng)受損等表現(xiàn)，PPARγ缺乏使幼稚Breg細胞數(shù)量減少，降低了B細胞的調(diào)節(jié)功能[42-43]。

3 小 結(jié)

RA以持續(xù)性滑膜炎、系統(tǒng)性炎癥、自身抗體產(chǎn)生，以及優(yōu)先累及周圍關(guān)節(jié)的骨質(zhì)破壞為特

征[44]。PPARγ可反映RA患者的臨床病情活動度，并預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的程度;PPARγ基因的Pro12Ala可作為RA高危人群的篩選指標，有助于RA的二級預(yù)防;PPARγ激動劑參與RA治療已成為當下研究的熱點，但其對RA疾病進展和嚴重程度的影響需要更深入的研究。此外，一些天然藥物可通過靶向PPARγ改善關(guān)節(jié)炎，如生姜中的姜黃素可以上調(diào)PPARγ的表達以改善疾病的表現(xiàn)[45-46]，桑色素可以激活PPARγ信號通路以減弱滑膜血管生成[47];因此，開發(fā)參與PPARγ表達的天然藥物亦可豐富臨床用藥，拓寬治療思路。

參考文獻

[1] ZHANG L，YUAN Y，XU Q，et al.Contribution of neutrophils in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].J Biomed Res，2020，34（2）：86-93.

[2] PORTER CK，RIDDLE MS，LAIRD RM，et al.Cohort profile of a US military population for evaluating pre-disease and disease serological biomarkers in rheumatoid and reactive arthritis：rationale，organization，design，and baseline characteristics[J].Contemp Clin Trials Commun，2020，17（1）：100522.

[3] JIANG W，ZHOU XE，SHI J，et al.Identification and structural insight of an effective PPARγ modulator with improved therapeutic index for anti-diabetic drug discovery[J].Chem Sci，2020，11（8）：2260-2268.

[4] NOBS SP，KOPF M.PPAR-γ in innate and adaptive lung immunity[J].J Leukoc Biol，2018，104（4）：737-741.

[5] TAKADA I，MAKISHIMA M.PPARγ ligands and their therapeutic applications：a patent review（2008-2014）[J].Expert Opin Ther Pat，2015，25（2）：175-191.

[6] 張露月，巫慶榮，茹晉麗，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者吸煙與骨侵蝕相關(guān)性研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（1）：25-27.

[7] ISHIKAWA Y，TERAO C.The impact of cigarette smoking on risk of rheumatoid arthritis：a narrative review[J].Cells，2020，9（2）：475.

[8] GAO DF，HAO GH，MENG Z，et al.Rosiglitzone suppresses angiotensinⅡ-induced production of KLF5 and cell proliferation in rat vascular smooth muscle cells[J].PLoS One，2015，10（4）：e0123724.

[9] XIAOSHUANG Y，SHIQUAN S，MENGLAN LI，et al.

Research progress of gut microflora disturbance in rheumatic disease[J].Med J West China，2017，29（11）：1629-1632.

[10] VERHEUL MK，BOHRINGER S，VAN DELFT MAM，et al.

The combination of three autoantibodies，ACPA，RF and anti-CarP antibodies is highly specific for rheumatoid arthritis：implications for very early identification of individuals at risk to develop rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheumatol，2018，70（11）：1721-1731.

[11] CHU KA，CHEN W，HSU CY，et al.Increased risk of rheumatoid arthritis among patients with mycoplasma pneumonia：a nationwide population-based cohort study in Taiwan[J].PLoS One，2019，14（1）：e0210750.

[12] KHARLAMOVA N，JIANG X，SHERINA N，et al.Antibodies to porphyromonas gingivalis indicate interaction between oral infection，smoking，and risk genes in rheumatoid arthritis etiology[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（3）：604-613.

[13] CHEN B，SUN L，ZHANG X.Integration of microbiome and epigenome to decipher the pathogenesis of autoimmune diseases[J].J Autoimmun，2017，83（1）：31-42.

[14] CHEN J，WRIGHT K，DAVIS JM，et al.An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis[J].Genome Med，2016，8（1）：43.

[15] KIM K，BANG SY，LEE HS，et al.Update on the genetic architecture of rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Rheumatol，2017，13（1）：13-24.

[16] WANG Y，CHEN S，CHEN J，et al.Germline genetic patterns underlying familial rheumatoid arthritis，systemic lupus erythematosus and primary Sj?gren's syndrome highlight T cell-initiated autoimmunity[J].Ann Rheum Dis，2020，79（2）：268-275.

[17] CHEN YN，WANG PW，TUNG SC，et al.Association between Pro12Ala polymorphism and albuminuria in type 2 diabetic nephropathy[J].J Diabetes Investig，2020，11（4）：923-929.

[18] LIU X，QIAN D，LIU H，et al.Genetic variants of the peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）signaling pathway genes and risk of pancreatic cancer[J].Mol Carcinog，2020，59（8）：930-939.

[19] ZHANG M，ZHANG J，LI L，et al.Association between peroxisome proliferator-activated receptor γ-2 gene Pro12Ala polymorphisms and risk of hypertension：an updated meta-analysis[J].Biosci Rep，2019，39（2）：22.

[20] JALIL SF，AHMED I，GAUHAR Z，et al.Association of Pro12Ala（rs1801282）variant of PPAR gamma with rheumatoid arthritis in a pakistani population[J].Rheumatol Int，2014，34（5）：699-703.

[21] PAN XF，SONG XB，WANG LL，et al.Association of the Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferators activated receptor-gamma gene with rheumatoid arthritis in Sichuan Province of China[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi，2009，26（1）：87-90.

[22] LEE YH，BAE SC，SONG GG.Meta-analysis of associations between the peroxisome proliferator-activated receptor-γ Pro12Ala polymorphism and susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease，rheumatoid arthritis，and psoriatic arthritis[J].Genet Test Mol Biomarkers，2014，18（5）：341-348.

[23] STUDENIC P，BL?ML S，BANG H，et al.SAT0081 the diagnostic and predictive value of anti-acetylated peptide antibodies（AAPA）in rheumatoid arthritis patients starting their first dmard treatment on methotrexate：table 1[J].Ann Rheum Dis，2016，75（Suppl 2）：694.

[24] MARDER W，KHALATBARI S，MYLES JD，et al.

The peroxisome proliferator activated receptor-γ pioglitazone improves vascular function and decreases disease activity in patients with rheumatoid arthritis[J].J Am Heart Assoc，2013，2（6）：e000441.

[25] LI XF，SUN YY，BAO J，et al.Functional role of PPAR-γ on the proliferation and migration of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis[J].Sci Rep，2017，7（1）：12671.

[26] LIU Y，WANG J，LUO S，et al.The roles of PPARγ and its agonists in autoimmune diseases：a comprehensive review[J].J Autoimmun，2020，113（1）：102510.

[27] ORMSETH MJ，OESER AM，CUNNINGHAM A，et al.

Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist effect on rheumatoid arthritis：a randomized controlled trial[J].Arthritis Res Ther，2013，15（5）：R110.

[28] 龔雪，汪元.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血管內(nèi)皮生長因子的變化及其相關(guān)性分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（1）：12-14，36.

[29] SAVIO AS，DIAZ ACMD，CAPOTE AC，et al.Differential expression of pro-inflammatory cytokines IL-15 Ralpha，IL-15，IL-6 and TNFalpha in synovial fluid from rheumatoid arthritis patients[J].Bmc Musculoskeletal Disord，2015，16（1）：51-58.

[30] LIU S，SU M，SONG SJ，et al.An anti-inflammatory PPAR-γ agonistfrom the jellyfish-derived fungus Penicillium chrysogenum J08NF-4[J].J Nat Prod，2018，81（2）：356-363.

[31] SAHAR SAAD GANEB，ABD EL-WAHAB SHAMS EL-BRASHY，EMAN ABDELALIM BARAKA，et al.

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression in peripheral monocytes from rheumatoid arthritis patients[J].Egyp Rheum，2016，38（3）：141-146.

[32] FELSON DT，SMOLEN JS，WELLS G，et al.American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials[J].Ann Rheum Dis，2011，70（3）：404-413.

[33] VIGNALI DAA，COLLISON LW，WORKMAN CJ.How regulatory T cells work[J].Nat Rev Immunol，2008，8（7）：523-532.

[34] AVDEEVA A，RUBTSOV Y，DYIKANOV D，et al.Regulatory T cells in patients with early untreated rheumatoid arthritis：phenotypic changes in the course of methotrexate treatment[J].Biochimie，2020，174（1）：9-17.

[35] NIU Q，CAI B，HUANG ZC，et al.Disturbed Th17/Treg balance in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2012，32（9）：2731-2736.

[36] 王貴，黃晶，徐慧慧，等.高遷移率族蛋白1和Treg細胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的研究進展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（7）：60-64.

[37] DA ROCHA JUNIOR LF，DANTASAT，DUARTE ALBP，et al.PPARγ agonists in adaptive immunity：what do immune disorders and their models have to tell us？[J].PPAR Res，2013，10（1）：519724.

[38] CARREGARO V，NAPIMOGA MH，PERES RS，et al.

Therapeutic treatment of arthritic mice with 15-deoxy？12，14-prostaglandin J2（15d-PGJ2）ameliorates disease through the suppression of Th17 cells and the induction of CD4+CD25-FOXP3+ cells[J].Mediators Inflamm，2016，10（1）：9626427.

[39] WANG C，TANG L，XU H，et al.Evaluation value of the levels of peripheral blood CD20+CD24hiCD38hi regulatory B cells on the prognosis of elderly patients with sepsis[J].Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2017，29（8）：673-678.

[40] AGUIAR R，ARA?JO C，MARTINS-COELHO G，et al.Use of rituximab in systemic lupus erythematosus：a sin-gle center experience over 14 years[J].Arthritis Care?Res（Hoboken），2017，69（2）：257-262.

[41] SOKOLOV AV，SHMIDT AA，LOMAKIN YA.B cell regulation in autoimmune diseases[J].Acta Naturae，2018，10（3）：11-22.