許偉標(biāo) 蔡喆

臨床上,為了獲得更多的卵子和胚胎,需要控制性超排卵(COH),在COH 過程中會引發(fā)卵巢反應(yīng),卵巢反應(yīng)為多種因素作用的結(jié)果,包括遺傳因素、體質(zhì)、卵巢功能及促排卵方案等。其中卵巢高反應(yīng)患者在IVF助孕周期中約占3%～8%［1］,其是指在COH 時卵巢對促排卵藥物異常敏感,從而導(dǎo)致卵泡以及血清E2水平過高,增加了OHSS 的發(fā)生風(fēng)險?；诖?臨床上常需要制定個體化方案,同時預(yù)測卵巢的反應(yīng)性,減少并發(fā)癥的發(fā)生。本研究旨在探討不同促排卵方案對卵巢高反應(yīng)患者IVF-ET 結(jié)局的影響,從而為臨床上卵巢高反應(yīng)患者促排卵方案的選擇提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017 年1 月～2019 年12 月于本院生殖中心接受IVF-ET 治療的224 例卵巢高反應(yīng)患者,根據(jù)促排卵方案的不同分為A 組(108 例)、B 組(64 例)、C 組(52 例)。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)第三天基礎(chǔ)FSH≤12.0 IU/L；②患者年齡＜40 歲；③E2峰值＞4000 pg/ml；④獲卵數(shù)＞15 個。卵巢高反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：在控制性卵巢刺激(COS)中發(fā)育卵泡數(shù)＞20 個,E2峰值＞3000 pg/ml,和/或獲卵數(shù)＞15 個［2］。

1.2方法

1.2.1黃體期長效長方案 采用長效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a,法國博福-益普生制藥公司)長方案降調(diào)節(jié),于降調(diào)節(jié)第14 天、月經(jīng)期第3 天后開始予以人重組卵泡刺激素(德國默克雪蘭諾)或注射用尿促卵泡素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)進(jìn)行控制性超排卵,促排卵4～5 d 后根據(jù)卵泡大小及血清E2水平調(diào)整劑量,在注射用絨促性素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)后 36～38 h陰道超聲指導(dǎo)下取卵。取卵同一天,男方手淫取精,梯度離心法優(yōu)化精液。卵母細(xì)胞需要培養(yǎng)3～6 h 后進(jìn)行受精操作,于18～20 h 觀察卵子受精情況,培養(yǎng)胚胎3 d并每天觀察發(fā)育情況,取消新鮮周期移植,冷凍所有可移植胚胎。

1.2.2拮抗劑方案 月經(jīng)期第2～3 天開始予以人重組卵泡刺激素或尿促卵泡素進(jìn)行控制性超排卵,啟動劑量與長方案相同。促排卵4～5 d 后根據(jù)卵泡大小及血清E2水平調(diào)整劑量,當(dāng)卵泡直徑≥14 mm 時開始皮下注射醋酸西曲瑞克(德國默克雪蘭諾)0.25 mg,1 次/d,直至HCG 扳機(jī)日。在注射HCG 后36～38 h 陰道超聲指導(dǎo)下取卵。獲卵后操作同黃體期長效長方案。

1.2.3微刺激方案 月經(jīng)第2～3 天口服來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)2.5 mg/d,共5 d,口服來曲唑的第4 天起聯(lián)合肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素(麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司)150 IU/d,根據(jù)卵泡大小及血清E2水平調(diào)整劑量,當(dāng)有2 個主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時,注射HCG 36～38 h 后陰道超聲指導(dǎo)下取卵。在注射HCG 后36～38 h 陰道超聲指導(dǎo)下取卵。獲卵后操作同黃體期長效長方案。

1.2.4凍融胚胎移植 取卵后的第2 個月經(jīng)周期,在月經(jīng)的第2～4 天,陰道超聲記錄子宮前后徑、長徑、橫徑、內(nèi)膜厚度、卵巢大小及卵泡情況,若未見優(yōu)勢卵泡且子宮內(nèi)膜≤5 mm,予以補(bǔ)佳樂3 mg,b.i.d.,12～14 d,抽血查LH、E2及孕酮(P),同時復(fù)查陰道超聲記錄子宮內(nèi)膜厚度及卵巢情況,如有卵泡發(fā)育或內(nèi)膜厚度＜8 mm則取消周期,如內(nèi)膜厚度≥8 mm,予以當(dāng)日行黃體酮肌內(nèi)注射60 mg,q.d.,于黃體酮注射第4 天上午行凍融胚胎移植。移植后第10～12 天測定血清HCG 濃度,以判斷是否妊娠。移植后第28 天左右經(jīng)超聲檢查見宮腔內(nèi)有孕囊者定義為臨床妊娠。

1.2.5胚胎評分 取卵后第3 天對胚胎進(jìn)行分級,根據(jù)胚胎的大小、有卵裂球數(shù)目、形狀、均稱性、胞漿形態(tài)等,分為A、B、C、D 四個級別［3］?？梢浦才咛バ铦M足：受精第3 天為6 細(xì)胞以上的A～C 級胚胎；或4～5 細(xì)胞的A～B 級的胚胎,胚胎較受精第2 天有進(jìn)一步發(fā)育者。

1.3觀察指標(biāo) 比較三組臨床資料、胚胎發(fā)育情況、臨床結(jié)局。分析和比較三組在年齡、不育年限、使用Gn 天數(shù)、Gn 用量、啟動日FSH、LH、E2水平、HCG日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、重度OHSS 發(fā)生率、種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率等的差異。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組臨床資料比較 A 組患者Gn 天數(shù)和Gn 用量高于B 組和C 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。三組患者年齡、不育年限、血清基礎(chǔ)E2水平、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)LH 水平、HCG 日血清E2水平、HCG 日內(nèi)膜厚度比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組臨床資料比較()

表1 三組臨床資料比較()

注：與B 組、C 組比較,aP＜0.05

2.2三組胚胎發(fā)育情況比較 A 組患者重度OHSS 發(fā)生率高于B 組和C 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。三組患者獲卵數(shù)、MⅡ卵率、正常受精率、卵裂率、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組胚胎發(fā)育情況比較(,%)

表2 三組胚胎發(fā)育情況比較(,%)

注：與B 組、C 組比較,aP＜0.05

2.3三組臨床結(jié)局的比較 三組患者移植胚胎數(shù)、ET 日內(nèi)膜厚度、種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(P＞0.05)。見表3。

表3 三組臨床結(jié)局比較(,%)

表3 三組臨床結(jié)局比較(,%)

注：三組比較,P＞0.05

3 討論

卵巢高反應(yīng)對體外IVF-ET 結(jié)局的影響仍有很大分歧。部分研究表明由于卵巢高反應(yīng)患者有較多的優(yōu)質(zhì)胚胎,因而高濃度雌激素以及過量的卵泡對于臨床種植率、妊娠率等均無明顯影響［4］。也有研究認(rèn)為高濃度的E2會影響子宮內(nèi)膜的形態(tài),也會影響內(nèi)膜種植窗的相關(guān)細(xì)胞因子,降低了子宮內(nèi)膜容受性,導(dǎo)致卵巢高反應(yīng)患者胚胎種植率和臨床妊娠率下降［5］。雖然臨床促排卵方案各種各樣,適合于不同卵巢反應(yīng)的患者,但所有促排卵方案的目的是獲得足夠且適量的卵子,又能減少OHSS 等并發(fā)癥的發(fā)生。

人工合成的促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物包括GnRH-a 和拮抗劑,均為IVF 助孕中重要的促排卵控制性藥物。蔡文元等［6］回顧分析853 例的卵巢高反應(yīng)患者,拮抗劑方案的Gn 用量及Gn 天數(shù)均顯著減少,但拮抗劑方案的臨床結(jié)局顯著低于長方案,考慮與內(nèi)膜容受性有關(guān)。本研究中A 組患者Gn 天數(shù)和Gn 用量高于B 組和C 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與上述的研究結(jié)果基本一致。分析原因可能為：與GnRH-a 相比,拮抗劑不需要垂體脫敏,藥物作用時間短,保留了垂體的反應(yīng)性,因此卵巢對于Gn 的刺激時間和劑量的需求均較少。

卵巢反應(yīng)與遺傳、體質(zhì)、卵巢參數(shù)及促排卵方案等相關(guān)。在PCOS 患者中,個體的代謝狀態(tài)與卵巢反應(yīng)性存在相關(guān)性；促排卵方案也影響著卵巢的反應(yīng)性,降調(diào)節(jié)方案中,啟動后卵泡發(fā)育相對較同步,卵泡數(shù)量增加,卵巢高反應(yīng)風(fēng)險上升。Meta 分析顯示［7］,多囊卵巢患者中與長方案降調(diào)節(jié)的患者相比較,拮抗劑方案的患者的OHSS 發(fā)生率更低,而臨床結(jié)局無明顯差異。本研究中,黃體期長方案組的重度OHSS 發(fā)生率為4.63%,明顯高于拮抗劑方案組；黃體期長方案組的臨床妊娠率65.67%,與拮抗劑方案組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。不僅如此,Gn 的使用對于卵巢反應(yīng)性也有一定的影響。

微刺激方案不需要進(jìn)行降調(diào)節(jié),聯(lián)合小劑量的促性腺激素就可以促排卵,由于該方案簡便、經(jīng)濟(jì),逐漸被人們所接受,經(jīng)常用于多囊卵巢綜合征等容易出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的患者,也是臨床認(rèn)可度較高的預(yù)防OHSS 發(fā)生的方案。研究指出［8,9］：來曲唑微刺激方案在PCOS 患者行IVF 助孕中,與長方案組比較,臨床妊娠率無明顯差異,但Gn 的時間和劑量顯著減少,同時OHSS 的發(fā)生率下降,是一種越來越受歡迎的治療方案。本研究中A 組患者重度OHSS 發(fā)生率高于B 組和C 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與上述的研究結(jié)果基本一致。來曲唑為芳香化酶抑制劑,半衰期短,不影響隨著卵泡生長,分泌的雌激素對下丘腦和垂體的負(fù)反饋作用,從而避免多個卵泡的發(fā)育,不易導(dǎo)致OHSS的發(fā)生。三組患者移植胚胎數(shù)、ET 日內(nèi)膜厚度、種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(P＞0.05)。微刺激方案和拮抗劑方案的使用越來越廣泛,兩者都能降低Gn 天數(shù)、Gn 用量以及OHSS 的發(fā)生率。本研究中三組患者獲卵數(shù)、MⅡ卵率、正常受精率、卵裂率、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。因此,臨床上在這兩種方案的選擇上,主要是考慮使用者的臨床經(jīng)驗中心所擅長的方案。拮抗劑方案在新鮮周期中對內(nèi)膜容受性的影響仍有爭議；而微刺激方案由于沒有經(jīng)過降調(diào)節(jié),容易出現(xiàn)早發(fā)的LH 峰,因此需要更加準(zhǔn)確地去掌握取卵時間。在以往的促排卵方案中,黃體期長方案仍然是IVF助孕中的主要方案,但其花費高、時間長、存在并發(fā)癥的風(fēng)險,臨床越來越傾向于使用更溫和、方便和安全的方案。在促排卵過程中,每個方案各有其優(yōu)缺點,因此制定個體化的促排卵方案,獲得最佳的臨床妊娠率,并分娩一個健康的嬰兒,已經(jīng)成為IVF助孕的主要目標(biāo)。

綜上所述,卵巢高反應(yīng)患者使用微刺激方案、拮抗劑方案,可以降低Gn 天數(shù)、Gn 劑量和中重度OHSS發(fā)生率,且不影響全胚凍存后凍融胚胎移植的臨床結(jié)局,因此,其可以成為卵巢高反應(yīng)患者的常規(guī)促排卵方案。