李植源 綜述 鄺國(guó)平 審校

(1.郴州市第一人民醫(yī)院眼科，湖南 郴州 423000；2.郴州市干眼及眼表疾病診療技術(shù)研發(fā)中心，湖南 郴州 423000)

干眼是一種常見(jiàn)的疾病，發(fā)病率高。隨著干眼的規(guī)范化診療不斷推廣，從事干眼診療的醫(yī)生常產(chǎn)生診治的“疑惑”。當(dāng)患者的主觀癥狀與眼部體征不符，且常規(guī)干眼治療無(wú)效時(shí)，臨床工作即面臨挑戰(zhàn)。沿角膜軀體感知傳導(dǎo)通路的神經(jīng)異常是出現(xiàn)角膜神經(jīng)性疼痛(neuropathic corneal pain，NCP)的原因。角膜軀體傳導(dǎo)通路的神經(jīng)性疼痛感可由眼表傷害性刺激誘發(fā)，或僅因神經(jīng)功能障礙產(chǎn)生自發(fā)性異常沖動(dòng)。最終導(dǎo)致N CP，即“由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)異常引起的疼痛性感知”[1]。本文擬綜述近年來(lái)在NCP診療方面的新進(jìn)展，為進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究明晰方向。

1 定義

NCP是指在正?；驘o(wú)外界刺激情況下，由于反復(fù)性傷害導(dǎo)致角膜神經(jīng)傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的疾病。異常神經(jīng)纖維形成和反復(fù)炎癥刺激導(dǎo)致傷害感受器上調(diào)，患者對(duì)疼痛過(guò)度反應(yīng)，甚至在無(wú)明確誘因下出現(xiàn)“疼痛”的狀況。畸變神經(jīng)元興奮性在組織愈合后持續(xù)存在，即便沒(méi)有刺激或臨床癥狀，這種慢性、持續(xù)性角膜疼痛導(dǎo)致“角膜無(wú)色斑疼痛”或“幻影角膜”[2-4]。該眼部情況與全身神經(jīng)性疼痛、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征或反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良(reflex sympathetic dystrophy，RSD)等有類(lèi)似的表現(xiàn)。

2 臨床影響

NCP會(huì)影響患者生活質(zhì)量。造成眼部疼痛、畏光、刺激感等視功能損傷:患者無(wú)法進(jìn)行閱讀、駕駛及其他日常工作生活。這種對(duì)身體和社會(huì)功能的影響使人日漸衰弱。該“慢性干眼”患者對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)，且癥狀的嚴(yán)重程度與臨床體征不符。對(duì)于接受過(guò)角膜屈光手術(shù)，出現(xiàn)慢性角膜疼痛的患者，其診治更具挑戰(zhàn)性。NCP或是全身復(fù)雜性疼痛綜合征的一部分[5-7]。當(dāng)并發(fā)焦慮和抑郁的情緒，將影響患者生活質(zhì)量，在極端情況下甚至導(dǎo)致其產(chǎn)生自殺念頭[8-12]。目前，對(duì)該問(wèn)題的認(rèn)識(shí)相對(duì)膚淺，對(duì)潛在的致病機(jī)制知之甚少，普通裂隙燈檢查幾乎沒(méi)有任何異常，僅靠眼科醫(yī)生無(wú)法有效治療此類(lèi)疾病。

3 NCP 的原因

導(dǎo)致角膜神經(jīng)病變的因素包括角膜屈光手術(shù)，淺表神經(jīng)淚膜疾病(例如干眼)，反復(fù)發(fā)作性角膜上皮糜爛，角膜感染性神經(jīng)疾病(例如單純皰疹和帶狀皰疹)，全身系統(tǒng)性神經(jīng)疾病(例如糖尿病、多發(fā)性硬化)，暴露于局部和全身性藥物，輻射性射線和化學(xué)藥物對(duì)角膜神經(jīng)損害等[8,13](表1)。

表1 NCP病因Table 1 Causes of NCP

4 NCP 病理生理

4.1 角膜神經(jīng)分布

角膜是人類(lèi)神經(jīng)纖維分布最為密集的組織。該處神經(jīng)纖維分布的密度達(dá)7 000神經(jīng)單元/mm2。神經(jīng)末梢中傷害感受器在角膜的分布密度約為皮膚的300～600倍，牙髓的20～40倍。三叉神經(jīng)的眼支屬于外周感覺(jué)神經(jīng)，分布在角膜各層結(jié)構(gòu)中。這些神經(jīng)末梢均為有髓鞘神經(jīng)纖維，它們?cè)诮悄ぞ壷苓呏睆? mm范圍內(nèi)，以垂直方式穿透角膜上皮和Bowman層，并蛻去髓鞘。穿透角鞏膜緣后，大多數(shù)神經(jīng)旋轉(zhuǎn)90度并平行于角膜上皮平面，形成角膜上皮下基底層神經(jīng)叢，并以順時(shí)針、向心模式向角膜中心移行。少數(shù)神經(jīng)以游離神經(jīng)末梢的形式分布。

4.2 角膜神經(jīng)生理

基底下神經(jīng)叢包含-無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維(80%；C纖維)和有髓鞘神經(jīng)纖維(20%；A-d纖維)[14]。無(wú)髓鞘C纖維中球根狀神經(jīng)末梢中含有多種傷害感受器。依據(jù)傷害感受器對(duì)不同類(lèi)型刺激的反應(yīng)進(jìn)行分類(lèi)。傷害感受器(70%是C型無(wú)髓鞘纖維)可對(duì)溫敏刺激、機(jī)械刺激、內(nèi)源性/外源性炎性等多種刺激做出反應(yīng)。最常見(jiàn)的傷害感受器為鈍性機(jī)械感受器和冷覺(jué)感受器。角膜的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用主要通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)淚液分泌與眼球表面炎癥。該神經(jīng)突觸免疫或神經(jīng)源性炎癥主要位于角膜神經(jīng)和三叉神經(jīng)通路復(fù)合體間[14]?；铙w小鼠模型的干眼癥狀常由寒冷刺激[15]、高滲性[16]和其他類(lèi)似寒冷的刺激[17]誘導(dǎo)產(chǎn)生，并導(dǎo)致繼發(fā)性角膜上皮損傷，上皮病變刺激血管活性神經(jīng)肽的釋放、激活免疫炎癥細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致局部血漿外滲和炎癥反應(yīng)[18]。位于角膜傳入神經(jīng)末梢的褪黑素瞬時(shí)受體動(dòng)作電位8(transient receptor potential melastatin 8，TRPM8)被激活后[19]導(dǎo)致支配該區(qū)域的淚膜不穩(wěn)定、眼表炎癥互為因果，局部出現(xiàn)干眼癥狀。正常情況下，眼球表面健康狀態(tài)受到傷害性刺激，起自角膜神經(jīng)末梢的信號(hào)通過(guò)神經(jīng)固有免疫途徑投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以負(fù)反饋的形式做出保護(hù)性反應(yīng)[20-22]。

4.3 角膜疼痛傳導(dǎo)途徑

4.3.1 急性傷害性疼痛途徑

最初，在有害刺激下，淚膜穩(wěn)定性破壞、淚液滲透壓升高、眼球表面炎癥及角膜上皮屏障破壞[14]，傷害性感受器被啟動(dòng)。傷害性感受器受到外部刺激(通常是機(jī)械或寒冷刺激)后，應(yīng)激反應(yīng)被激活并轉(zhuǎn)化為沿三叉神經(jīng)傳導(dǎo)的神經(jīng)沖動(dòng)。然后，這些沖動(dòng)沿著角膜疼痛傳導(dǎo)途徑即三叉神經(jīng)腦干復(fù)合體，三叉神經(jīng)核間極/尾突過(guò)渡區(qū)，上頸椎索狀連接和丘腦，抵達(dá)大腦皮質(zhì)高級(jí)中樞，這是急性傷害性疼痛傳導(dǎo)的路徑[23-25]。然而，隨著反復(fù)持續(xù)性傷害不斷累積，該疼痛反饋?zhàn)兊眠m應(yīng)不良，失去保護(hù)機(jī)制，并進(jìn)展為涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非保護(hù)性疼痛。

4.3.2 外周神經(jīng)敏感化

周?chē)窠?jīng)過(guò)敏是外周疼痛系統(tǒng)對(duì)反復(fù)傷害性刺激形成的不良適應(yīng)。持續(xù)性傷害和炎癥刺激導(dǎo)致這類(lèi)急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)性疼痛。嚴(yán)重的(通常是外科手術(shù)-如角膜屈光手術(shù))或反復(fù)受傷會(huì)引起角膜組織炎癥反應(yīng)。各種炎性因子如前列腺素、細(xì)胞因子和小分子活性肽等釋放[26-27]。神經(jīng)末梢釋放的小分子活性肽能誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞再生。神經(jīng)異常放電導(dǎo)致受傷的神經(jīng)殘端形成病理性神經(jīng)再生，即創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤(traumatic neuroma，TN)。TN持續(xù)性釋放炎癥因子，形成惡性循環(huán)。疼痛離子通道通透性上調(diào)，固有膜動(dòng)作電位改變和條件反射閾值降低，使得傷害感受器對(duì)機(jī)械性或化學(xué)刺激異常敏銳。角膜神經(jīng)纖維動(dòng)作電位異常放電，產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛。該不受中樞神經(jīng)調(diào)控的刺激信號(hào)(或閾下刺激)持續(xù)釋放，導(dǎo)致外周神經(jīng)敏感化[28]。

4.3.3 中樞神經(jīng)敏感化

除突觸前三叉神經(jīng)末梢中傷害感受器調(diào)控外，持續(xù)性炎癥和神經(jīng)損傷也影響脊髓突觸后連接，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛途徑的直接去極化[29-31]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的中樞神經(jīng)敏感化即由以上反復(fù)發(fā)作的刺激所致。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[主要是N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)]的上調(diào)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的下調(diào)可引起對(duì)類(lèi)似刺激的超敏反應(yīng)——稱(chēng)為神經(jīng)元可塑性[32]。盡管最初的刺激得以遏制，創(chuàng)傷組織愈合，但神經(jīng)元超敏反應(yīng)的放大效應(yīng)持續(xù)存在，導(dǎo)致NCP。非痛性刺激引起的反饋循環(huán)促使疼痛和感覺(jué)異常持久，導(dǎo)致“無(wú)色斑疼痛”或“幻影角膜”[2-4]。

5 臨床表現(xiàn)

5.1 臨床癥狀

患者通常表現(xiàn)出不同程度的角膜疼痛。其他癥狀類(lèi)似于干眼——異物感、燒灼感和反射性流淚等癥狀[33]。還可出現(xiàn)嚴(yán)重的光敏性疼痛、知覺(jué)異常性痛、面部局灶性肌張力障礙和眼瞼痙攣。角膜神經(jīng)病變已被證明與全身慢性疼痛綜合征相關(guān)，患者常主訴并非單純眼痛，而是合并“偏頭痛”或頸椎疼痛、手臂麻痹等。另外，這些患者經(jīng)常表現(xiàn)為焦慮、抑郁和冷漠的精神狀況[34-35]。

5.2 體征

在裂隙燈檢查中通常沒(méi)有異常表現(xiàn)，眼球表面看似很“健康”，但神經(jīng)性疼痛可能是干眼綜合征的一部分。在這種情況下，可能出現(xiàn)角膜表面著色、淚膜滲透壓異常以及干眼或其他導(dǎo)致角膜神經(jīng)異常的眼表結(jié)構(gòu)性疾病[10]。通過(guò)活體共聚焦顯微鏡(in vivo confocal microscope，IVCM)檢查，角膜神經(jīng)病變的患者有角膜上皮下基底層神經(jīng)纖維病變：角膜神經(jīng)纖維密度降低、彎曲度增加、神經(jīng)纖維呈串珠樣改變、粗大的神經(jīng)纖維瘤等[36]。其中，神經(jīng)纖維密度的降低程度與眼表炎癥、疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)[37]。

5.3 診斷

5.3.1 病因分析

找到誘發(fā)的病因非常重要。既往角膜屈光手術(shù)，眼表疾病，感染狀況，全身性疾病，放射線以及局部和全身藥物使用等情況。對(duì)于角膜上皮病變或損傷輕微，且對(duì)常規(guī)治療無(wú)應(yīng)答，癥狀比較“嚴(yán)重”的患者需進(jìn)行角膜敏感程度評(píng)估[38]。

5.3.2 疼痛程度評(píng)估

眼疼痛程度評(píng)估問(wèn)卷量表(Ocular Pain Assessment Survey，OPAS)[39]可以用于定量評(píng)估眼部疼痛及其對(duì)生活的影響?；蛘呖梢允褂迷緝H用于眼表疾病而非疼痛的問(wèn)卷量表，例如眼表疾病指數(shù)問(wèn)卷量表(Ocular Surface Disease Index，OSDI)等。

5.3.3 眼表健康及功能評(píng)估

通過(guò)裂隙燈檢查角結(jié)膜染色、淚液分泌Schirmer測(cè)量、淚膜破裂時(shí)間、淚膜滲透壓和淚膜蛋白質(zhì)組學(xué)等評(píng)估眼表狀況。角膜神經(jīng)功能可以使用角膜敏感度測(cè)量?jī)x進(jìn)行評(píng)估。該類(lèi)儀器包括接觸式及非接觸式2種[10]。

5.3.4 中樞性及周邊性疼痛鑒別

表面麻醉劑有助于區(qū)分神經(jīng)病變是僅在角膜外周疼痛感受器水平還是已進(jìn)展為中樞神經(jīng)性疾病。僅使用普魯卡因，疼痛可以完全緩解，代表疾病局限于周?chē)窠?jīng)，但是只是部分緩解或完全沒(méi)有緩解表明已經(jīng)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]。對(duì)表面麻醉眼藥水無(wú)反應(yīng)表明疼痛主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[40]。

5.3.5 IVCM

IVCM圖像定位于角膜上皮下神經(jīng)纖維叢。IVCM圖像可顯示角膜神經(jīng)病變：神經(jīng)的長(zhǎng)度和數(shù)量減少，角膜上皮下基底叢神經(jīng)密度降低。神經(jīng)叢彎曲度、反射率、神經(jīng)纖維串珠樣分布和神經(jīng)纖維瘤增加。IVCM圖像可顯示治療后患者角膜改變，經(jīng)過(guò)治療后，角膜神經(jīng)叢形態(tài)及分布狀態(tài)改善[8]?？梢?jiàn)角膜上皮性病變，包括淺表上皮細(xì)胞密度降低，以及細(xì)胞形狀改變。此外，基底層細(xì)胞中樹(shù)突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞增加是局部免疫炎癥激活的證據(jù)[35]。

5.3.6 眼表活體組織印記細(xì)胞學(xué)

采用活體組織印記細(xì)胞學(xué)方法在淚液或結(jié)膜組織尋找特征性生物標(biāo)志物[41]。常用的炎性生物標(biāo)志物包括基質(zhì)金屬蛋白酶2、3、9(matrix metalloproteinase-2、3、9，MMP-2、3、9)、白細(xì)胞介素1β、6、8、17a(interleukin-1β、6、8、17，IL-1β、8、17a)、單核巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)[14]等。

5.3.7 功能性核磁共振

功能性磁共振成像可以鑒別畏光是否與心理恐懼癥相關(guān)或僅為全身軀體性疼痛綜合征在眼表結(jié)膜、角膜局部的病理改變[42]。此種功能性分子影像學(xué)檢測(cè)，有望找到特征性、全身性生物學(xué)信號(hào)，為鑒別心理性與軀體性眼痛提供客觀依據(jù)。

6 治療

6.1 治療原則

NCP的治療應(yīng)基于個(gè)體化原則，即每個(gè)患者都需要根據(jù)NCP的病因和癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，制定個(gè)體化治療方案。目標(biāo)是著眼于控制導(dǎo)致眼表炎癥及神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)因素，恢復(fù)眼球表面健康——減少眼表炎癥所繼發(fā)的角膜神經(jīng)損傷。

盡管該展覽的策展組是根據(jù)一定的主題板塊進(jìn)行組織作品的，但根據(jù)筆者在展覽現(xiàn)場(chǎng)的觀察，其展品所呈現(xiàn)的狀態(tài)與其主題板塊的界限并不是所計(jì)劃得那樣清晰，彼此邊界模糊，相互滲透，板塊主題定性并不能完全自圓其說(shuō)。所以下面的梳理中，筆者還是更愿意從雕塑本身的規(guī)律和發(fā)展入手來(lái)陳述我們當(dāng)代雕塑的現(xiàn)狀。

確定疾病過(guò)程，即明確疾病是否居于外周神經(jīng)元或已輻射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；谏窠?jīng)干細(xì)胞激活及營(yíng)養(yǎng)的干細(xì)胞再生療法有助于逆轉(zhuǎn)角膜神經(jīng)叢損傷。對(duì)于中樞神經(jīng)已經(jīng)受累的患者，局部治療效果通常有限。如果已經(jīng)發(fā)生中樞神經(jīng)病變，則需要更多的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有創(chuàng)性疼痛控制方案[43]。

緩解疼痛藥物階梯療法指的是針對(duì)阻止眼表神經(jīng)末梢小分子肽釋放和傷害感受器的調(diào)節(jié)，分級(jí)使用不同類(lèi)型及程度的疼痛緩解藥物。NCP是全身復(fù)雜性疼痛綜合癥的一部分，需采取多學(xué)科聯(lián)合的方法，通常指的是以眼科專(zhuān)家、疼痛專(zhuān)家、神經(jīng)病學(xué)家、精神科專(zhuān)家、康復(fù)治療專(zhuān)家和藥學(xué)專(zhuān)家等多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)協(xié)同治療。

6.2 治療方案

6.2.1 眼表治療

眼部潤(rùn)滑和干眼的治療：人工淚液可用于防止角膜干燥，減輕異物感等。通過(guò)降低淚膜滲透壓，抑制傷害性感受器。眼藥水、眼用凝膠或眼膏的具體使用應(yīng)視情況而定。如果使用超過(guò)4次/d，建議使用不含防腐劑的人工淚液。對(duì)于淚液缺乏導(dǎo)致視力下降的干眼，地夸磷索鈉與淚點(diǎn)栓塞具有相似的作用[14]。

瞼緣炎是導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定及蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼的主要病因，除清潔、按摩、霧化等物理治療以外，還應(yīng)局部或全身使用對(duì)致病細(xì)菌敏感的抗生素。對(duì)于蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼，可使用含Omega-3或不飽和脂肪酸的魚(yú)油或亞麻籽油。

6.2.2 抗炎治療

類(lèi)固醇激素：短效類(lèi)固醇激素能有效控制炎癥。該藥物能減輕眼球表面炎性刺激，并能停止炎癥反應(yīng)及其繼發(fā)的神經(jīng)纖維損傷。炎癥一旦控制應(yīng)及時(shí)停止，防止白內(nèi)障形成及眼內(nèi)壓升高。對(duì)眼表刺激性小的類(lèi)固醇滴眼液有氟甲松龍滴眼液及氯替潑諾滴眼液[14]等。

非類(lèi)固醇激素：0.5%環(huán)孢霉素滴眼液[14]可以有效降低眼表炎癥，該T細(xì)胞調(diào)節(jié)性炎癥反應(yīng)控制劑起效緩慢，但其為抑制眼表炎癥及修復(fù)淚膜穩(wěn)定性提供新的選擇。

自體血清在干眼及角膜神經(jīng)病變方面作用顯著[44]。血清中富含神經(jīng)生長(zhǎng)因子，其可促進(jìn)神經(jīng)再生和修復(fù)神經(jīng)功能[45]。自體血清治療主要是針對(duì)慢性炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)異常性疼痛。含血清制劑的人工淚液富含多種神經(jīng)生長(zhǎng)因子和上皮生長(zhǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(never growth factor，NGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming grow th factor-β，TGF-β)、纖維連接蛋白、P物質(zhì)、表皮生長(zhǎng)因子[46-47]等，其通過(guò)促進(jìn)角膜神經(jīng)干細(xì)胞激活、增殖、分化并適應(yīng)眼表微環(huán)境。

6.2.4 輔助器械

通過(guò)濕房鏡的佩戴能有效保持局部淚液量、修復(fù)淚膜穩(wěn)定性、改善眼表微環(huán)境。治療性角膜繃帶鏡、鞏膜鏡、特別是人工替代眼表生態(tài)系統(tǒng)(Replacement of the Ocular Surface Ecosystem，PROSE)[48]可有效治療屈光手術(shù)后NCP。PROSE由堅(jiān)固的透氣鏡片制成，鏡片因人而異，可為眼球表面細(xì)胞提供高濕度、富氧量的營(yíng)養(yǎng)成分[48]。

6.2.5 凍干羊膜及羊膜提取液

同種異體凍干羊膜及新鮮羊膜提取液具有抗炎、抗纖維化和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[49]。但并非所有患者都能耐受PROKERA等聚碳酸酯材料的異物性刺激，此時(shí)可以將凍干羊膜放置在繃帶型隱形眼鏡下，使其在提供營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，形成物理屏障以減輕聚碳酸酯材料的異物刺激。

6.2.6 全身止痛藥、抗抑郁藥和抗精神藥

NCP患者也有其他眼外癥狀，通常是全身系統(tǒng)性、復(fù)雜性疼痛綜合征的一部分。全身性疼痛強(qiáng)度與抑郁程度相關(guān)，而創(chuàng)傷后應(yīng)激紊亂(posttraumatic stress disorder，PTSD)與干眼嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)NCP或全身疼痛綜合征患者常采用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(阿米替林、去甲替林)、抗驚厥藥(卡馬西平)、非甾體抗炎藥(布洛芬、氯芬酸鈉)、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥(屈大麻酚、曲馬多)、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(加巴噴丁、普瑞巴林)等單一或聯(lián)合治療，獲得良好療效[50]。

6.2.7 其他藥物補(bǔ)充治療

6.2.7.1 激素調(diào)節(jié)治療

通過(guò)對(duì)體內(nèi)激素水平調(diào)節(jié)，能有效地調(diào)控眼表炎癥及感覺(jué)神經(jīng)末梢反應(yīng)性。雄激素可減少角膜神經(jīng)末梢單核巨噬細(xì)胞，炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-1β的表達(dá)，從而減少眼表炎癥因子釋放[14]。雌激素也可降低干眼癥狀的嚴(yán)重程度[51]。均衡體內(nèi)性激素水平，調(diào)整激素相對(duì)表達(dá)可有效控制神經(jīng)末梢炎癥及神經(jīng)反應(yīng)性。

6.2.7.2 維生素B12

多種維生素參與NCP的疾病過(guò)程。其中維生素B12對(duì)皰疹病毒性神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變和創(chuàng)傷性神經(jīng)疼痛的癥狀控制有效。這是因?yàn)槠渚哂袦p輕傷害刺激級(jí)聯(lián)釋放反應(yīng)的作用。維生素B12能通過(guò)增加大腦皮層不同區(qū)域血清素水平，抑制脊柱傳出神經(jīng)元興奮性，減輕海馬神經(jīng)元或啟動(dòng)鴉片肽樣受體等多種途徑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。維生素B12局部治療可阻斷環(huán)氧合酶，促使外傷后角膜表面神經(jīng)重新分布，抑制眼表細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，降低神經(jīng)元對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)性[52]，從而促進(jìn)角膜上皮再生。維生素B12全身治療可通過(guò)降低丘腦神經(jīng)元的反應(yīng)性，或啟動(dòng)阿片樣受體發(fā)揮作用[53]。維生素B12在氮氧化-cGMP系統(tǒng)、阻止環(huán)氧激酶途徑和前列腺素E2釋放級(jí)聯(lián)反應(yīng)等過(guò)程起重要作用[54-55]。

6.2.7.3 肉毒桿菌毒素A

接受肉毒桿菌A治療的慢性偏頭痛患者，其眼部異物感和畏光癥狀明顯改善。肉毒桿菌素A作用的機(jī)制包括：阻斷起源于頸椎水平三叉神經(jīng)性偏頭痛、光敏性損傷和眼表傷害性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制神經(jīng)感受器敏感化和信號(hào)傳導(dǎo)放大，減少達(dá)到后部丘腦的不良刺激；阻斷炎性介質(zhì)如降鈣素基因相關(guān)肽的釋放[56]等。

6.2.7.4 TRPM8 拮抗劑

TRPM8拮抗劑減少了干眼患者角膜中持續(xù)性、自發(fā)性和寒冷刺激誘發(fā)的三叉神經(jīng)睫狀節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)，并減輕位于角膜和三叉神經(jīng)節(jié)的炎癥反應(yīng)，可有效控制干眼相關(guān)性角膜疼痛綜合征[17]。

6.2.8 中樞神經(jīng)系統(tǒng)物理治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激療法基于電壓門(mén)控神經(jīng)脈沖的原理，阻斷疼痛刺激信號(hào)自下而上的傳導(dǎo)[57]。使用經(jīng)皮放置單向電極片于角膜，對(duì)傳入性大直徑神經(jīng)纖維進(jìn)行電脈沖干擾，從而靶向三叉神經(jīng)頸椎復(fù)合體，干擾脊髓頸椎水平三叉神經(jīng)系統(tǒng)的角膜傷害性信號(hào)傳入神經(jīng)與頸椎的C1/C2水平區(qū)域中的二級(jí)神經(jīng)元活動(dòng)，直接抑制小直徑神經(jīng)纖維性感受器末端放電。但該操作難度大，且隨著放置引線的遷移而導(dǎo)致治療效果不確定。此外，經(jīng)顱骨磁性刺激(trans cranial magnetic stimulation，TcMS)[58]及以心血管有氧運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)整、冥想和中醫(yī)按摩、針灸療法為代表的綜合治療也顯示出良好的效果[59]。

7 結(jié)語(yǔ)

NCP是指具有干眼癥狀、但缺乏體征的一類(lèi)角膜神經(jīng)性疾病。局部及全身因素參與NCP的過(guò)程。通過(guò)實(shí)時(shí)活體共焦顯微鏡及印跡細(xì)胞學(xué)等方法能夠找到角膜神經(jīng)特征性改變，以功能磁共振為代表的診斷方法為研究該類(lèi)疾病提供新的選擇。作為全身慢性疼痛綜合征的一部分，NCP的治療應(yīng)遵循個(gè)體化、多學(xué)科聯(lián)合的原則，在藥物治療的選擇上要充分考慮患者的利與弊。雖然藥物治療的階梯化、綜合化等為臨床研究的重點(diǎn)，但是局部或全身物理、心理等綜合治療展現(xiàn)出可期待的前景。