陳志鵬 莊儀婧 徐梓萱 侯方 葉青青 賈玉 何蘊思 周榆松 張勝藍 封檑 呂忠林 李勁嶸

1中山大學中山眼科中心 眼科學國家重點實驗室，廣州 510000；2溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院 325000；3上海紐約大學文理學院 200122；4Center for Neural Science and Department of Psychology，New York University，New York，NY 10003；5華東師范大學-紐約大學腦與認知科學聯(lián)合研究中心，上海 200062

視功能是指視網(wǎng)膜對應神經(jīng)中樞區(qū)域的視覺感知功能，中央視功能和周邊視功能分別為視網(wǎng)膜離心率2°以內(nèi)和2°以外對應的視覺感知功能[1]。由于光感受器、神經(jīng)節(jié)細胞密度以及屈光狀態(tài)的差異，周邊視功能敏感度比中央?yún)^(qū)低[2]，而周邊視功能的評估對人們?nèi)粘Ｉ頪3-4]、青光眼等疾病視功能損害的早期診斷和監(jiān)測[5]、近視的發(fā)生與發(fā)展研究有著重要意義[6-8]，同時其對于中央視野缺損患者的視覺康復訓練也有重要的意義[9]。周邊視功能的評價主要包括周邊光覺、視力、對比敏感度、運動覺、腦電圖與功能性磁共振成像檢查等的功能檢測[10-11]。雖然光覺閾值檢測作為青光眼早期診斷的金標準被廣泛應用于臨床，但其早期診斷的敏感度和疾病隨訪的精度仍然不足，因此還需要更加全面、完善的周邊視功能檢測手段[12]。對比敏感度函數(shù)(contrast sensitivity function，CSF)可反映視覺系統(tǒng)在同一空間頻率下對不同黑白對比度的對比分辨能力以及不同空間頻率下對細小物體的分辨能力，并廣泛地應用于臨床視功能檢測[13-14]。因此檢測周邊CSF能夠更全面和準確地反映周邊的視功能質(zhì)量。目前采用傳統(tǒng)卡片法測量周邊視功能，采樣率低且穩(wěn)定性差，無法有效地量化周邊的視功能[15]；經(jīng)典的計算機閾值檢測方法存在檢測時間長，檢測周邊CSF時容易出現(xiàn)注意力不集中，以及存在周邊視網(wǎng)膜“擁擠現(xiàn)象”等問題，從而導致CSF檢測結(jié)果不穩(wěn)定[16]。隨著心理物理學方法和算法模型的不斷改進，2010年，Lesmes等[17]在貝葉斯概率估計算法和多通道實驗信息采集技術的基礎上建立了快速CSF(quick CSF，qCSF)檢測方法，可快速描繪全空間頻率的CSF曲線?；趒CSF模型，Rosén等[18]建立了一種較為快速的周邊CSF檢測方法，從而快速且準確地評估周邊視覺功能。本研究對qCSF參數(shù)和取值范圍進行了進一步的優(yōu)化，形成周邊qCSF(peripheral qCSF，pqCSF)檢測方法，應用伽柏光柵進行二選一的強迫選擇法(two-alternative forced choice，2-AFC)對12名正視眼受試者進行檢測，評估其準確性及穩(wěn)定性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究，2017年9月至2018年3月于中山大學中山眼科中心非連續(xù)納入健康正視眼受試者12名19眼(其中5例受試者5眼因屈光度不符合納入標準，未納入研究)，其中男6名10眼，女6名9眼；平均年齡(22.92±2.91)歲；平均球鏡度和柱鏡度分別為(-0.34±0.52)D和(-0.30±0.42)D，裸眼視力均≥1.0。納入標準：(1)年齡18～35歲者；(2)裸眼視力≥1.0者；(3)非麻痹睫狀肌狀態(tài)下任一眼等效球鏡在-0.50～+0.75 D內(nèi)者；(4)瞳孔直徑在3.00～5.00 mm內(nèi)者；(5)依從性好，可以配合檢查及完成全部檢測者。排除標準：(1)有眼部及顱腦手術史者；(2)有除屈光不正以外其他眼部疾病史、顱腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病或可能影響視功能的全身疾病者；(3)無法理解或無法配合檢查者；(4)試驗過程中有任何不適或要求退出者。研究過程遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)中山大學中山眼科中心倫理委員會批準(批文號：2018KYPJ017)。在對受試者進行研究性質(zhì)和目的的書面和口頭解釋后，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1眼部一般檢查 所有受試者均進行裂隙燈顯微鏡(SL-1800，日本NIDEK公司)檢查、直接檢眼鏡(YZ6H，蘇州六六視覺公司)眼底檢查以及非睫狀肌麻痹狀態(tài)下帶狀光檢影鏡(YZ24B，蘇州六六視覺公司)檢影，在帶狀光檢影的基礎上用綜合驗光儀(VT-10，日本Topcon公司)進行主覺驗光測量屈光度。

1.2.2pqCSF檢測方法的建立 (1)檢測系統(tǒng)配置 顯示器：伽馬校正的46英寸LCD顯示器(NEC LCD P463，日本NEC公司)，具有1 920×1 080像素分辨率，50 cd/m2平均亮度和60 Hz垂直刷新率。軟件：通過Matlab軟件編寫的專利測量程序[17]。(2)刺激視標設計和測試范式的建立 應用靜態(tài)經(jīng)高斯窗處理過的正弦光柵視標進行2-AFC任務(左傾斜或右傾斜)(圖1)。刺激視標的半徑為4.50°視角，高斯模糊的半徑為0.25°，用于將刺激視標邊緣與背景融合；條柵刺激視標的對比度范圍為0.00～1.00；空間頻率的變化范圍根據(jù)測試位置的不同進行調(diào)整，外周6°、12°、18°、24°空間頻率范圍分別為0.70～20.00、0.70～12.50、0.70～9.50、0.70～7.50 c/d，取值為在對數(shù)單位上等間隔分布的19個空間頻率。刺激視標每次出現(xiàn)時間為50 ms。由于顯示器屏幕大小的限制，難以通過調(diào)整光柵視標的呈現(xiàn)位置進行所有周邊離心率的檢測，本研究在保證視標大小所對應視角大小一致的情況下，通過改變檢查距離來實現(xiàn)受試者所有周邊離心率的CSF檢測。利用CSF峰值γmax、空間頻率峰值max、帶寬β、低對比度截距δ參數(shù)來描述每個受試者不同的CSF曲線形態(tài)，并將這4個參數(shù)組合成一個四維概率密度函數(shù)，在每次受試者反應后都根據(jù)貝葉斯法則更新該密度函數(shù)的后驗概率，從而通過最大化每次測試中獲得的信息，從對比度和空間頻率中選擇下一次的最佳刺激。

1.2.3pqCSF檢測流程 受試者在暗室內(nèi)不進行任何光學矯正的條件下，均以單眼進行測試。在正式檢查前受試者均先進行1～2次pqCSF預檢測以熟悉檢測流程，預檢測過程中仔細觀察受試者表現(xiàn)及合作程度，盡可能減少患者主觀因素所導致的假陽性、假陰性及眼位固視丟失等情況。檢測前設置實驗相關軟件參數(shù)，錄入受試者的基本信息及檢測方式，即姓名、測試眼別、刺激視標選擇、測試周邊視野離心率選擇及測試次數(shù)(默認每個視野位置40次)；分別在距離視標3.08、1.96、1.43和1.12 m處對受試者進行檢查，分別對應周邊視野6°、12°、18°和24°的CSF檢測。檢測過程中，嚴格要求并反復提醒受試者水平注視十字注視點，通過周邊視覺來觀察周邊呈現(xiàn)的光柵方向(圖1)，受試者通過按鍵進行作答。光柵刺激以不同的空間頻率和對比度呈現(xiàn)，每個周邊視野位置測試之間時間間隔為1 min，測量單眼周邊CSF耗時約50 min。每次檢測結(jié)束后將原始數(shù)據(jù)以及CSF曲線圖自動保存在指定的文件夾中，以方便提取原始數(shù)據(jù)進行分析和計算。檢測結(jié)果包括16個周邊視野位置所對應的CSF曲線下面積(the area under Log CSF，AULCSF)以及19個空間頻率(以對數(shù)單位等間隔分布)所對應的CSF。

圖1 pqCSF檢測刺激視標示意圖 囑受試者水平注視十字注視點，通過周邊視覺來觀察周邊呈現(xiàn)的光柵方向

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件(美國SPSS公司)進行統(tǒng)計分析。周邊各離心率的AULCSF及各空間頻率對應的CSF經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗呈正態(tài)分布，以mean±SD表示。AULCSF協(xié)方差矩陣經(jīng)Mauchly球形假設檢驗滿足球形假設。各視野方向不同離心率下AULCSF差異比較采用重復測量兩因素方差分析，組間多重比較采用Bonferonni檢驗。由于顳側(cè)18°視野接近生理盲點，在組間多重比較中不對該位置進行分析討論。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

不同離心率間AULCSF總體比較，差異有統(tǒng)計學意義(F離心率=319.55，P<0.001)，各離心率間AULCSF兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。不同方向間AULCSF總體比較，差異有統(tǒng)計學意義(F方向=21.43，P<0.001)；除下方與顳側(cè)間AULCSF比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，其余各方位間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。方向和離心率的交互作用對AULCSF的影響無統(tǒng)計學意義(F交互作用=0.31，P>0.05)。其中由于周邊18°的顳側(cè)視野接近生理盲點，AULCSF數(shù)值普遍較低，對顳側(cè)AULCSF的總體水平有影響。在周邊6°、12°及24°的鼻側(cè)與顳側(cè)AULCSF比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表1)。周邊6°、12°和24°水平方向AULCSF(鼻側(cè)+顳側(cè))均較垂直方向AULCSF(上方+下方)大(t=4.89、5.60、6.21，均P<0.05/3)。

表1 19眼不同離心率下各方向AULCSF比較(mean±SD，Log unit)

此外，本研究中還通過CSF峰值γmax、空間頻率峰值max、帶寬β和低對比度截距δ這4個參數(shù)的平均值來擬合及描繪各個周邊視野位置全空間頻率下的CSF曲線圖，其中顳側(cè)18°的測量位置在視網(wǎng)膜上對應位置接近生理盲點，CSF曲線呈現(xiàn)較低水平，不納入分析中。在同一個方向，距離中心凹越遠的視野位置，CSF曲線高頻截止頻率會出現(xiàn)明顯下降，而峰值敏感度也有所下降，這與光感受細胞的分布規(guī)律相一致。此外，距離中心凹越遠的視野位置，CSF測量數(shù)據(jù)標準差也偏大，特別是在18°及24°離心率下(圖2)。

圖2 不同離心率下各個方位的pqCSF平均擬合曲線圖 CS：對比敏感度

3 討論

以往的周邊CSF檢測多采用傳統(tǒng)心理物理學階梯法閾值估計，其過程耗時長，難以應用于臨床，同時由長時間的測試所帶來的Troxler效應也會引起周邊CSF測量的不穩(wěn)定[19-20]。因此，快速、準確、穩(wěn)定的測量方法對于周邊CSF的評估有極為重要的意義。近年來，隨著心理物理學自適應方法不斷涌現(xiàn)，研究者們也嘗試應用自適應對比度閾值估計的方法測量視標的時間頻率對周邊CSF的影響[6]。但是，上述階梯法或者自適應方法僅在對比度這一維度上進行自適應變化，而難以描繪出全空間頻率的CSF。相比而言，qCSF檢測基于貝葉斯概率估計算法，在對比度和空間頻率2個維度上進行自適應的參數(shù)選擇，可以快速描繪全空間頻率的CSF曲線，大大縮短檢測時間。本課題組在先前與ψ方法的比較研究中，驗證了qCSF方法的準確度和重測信度[21]。以往的周邊CSF研究由于測量時間或研究設備受限，多進行周邊單方向多個離心率[6]，或是多方向單離心率的測量[18]，而本研究通過變換受試者的座位，測量了多方向多離心率的周邊對比敏感度，更全面地反映了正常受試者大部分視野的總體水平。基于中央qCSF檢測算法及模型[16-17]，本研究建立了pqCSF檢測方法，通過多次預實驗，先后排除了數(shù)字及C字母視標刺激視標，選擇了更易于檢測的條柵刺激視標，同時在呂忠林等的技術支持下對pqCSF的測試距離等參數(shù)及算法進行優(yōu)化，實現(xiàn)對周邊視功能的多維度及大范圍評估。

本研究應用pqCSF檢測方法對正視眼受試者進行周邊CSF測量，發(fā)現(xiàn)鼻、顳側(cè)的AULCSF較上、下方大，與Rosén等[18]研究結(jié)果基本相符。這一現(xiàn)象可能與水平方向及垂直方向視網(wǎng)膜感光細胞、神經(jīng)節(jié)細胞分布的不對稱性及周邊離焦的存在有關[22]。本研究結(jié)果顯示視網(wǎng)膜同一離心率下4個不同方向的CSF曲線存在一定的差異，這種差異可能不僅與光感受器、神經(jīng)節(jié)細胞分布及皮質(zhì)放大率有關，同時還與鼻、顳側(cè)視網(wǎng)膜所對應的皮質(zhì)放大系數(shù)的差異隨離心率增大而增大有關[23]。此外本研究結(jié)果顯示，隨著離心率的增加，AULCSF及每個空間頻率下CSF的標準差也偏大，即距中心凹越遠的視野位置，個體間差異可能越大，這可能與周邊部的遠視離焦及高階像差有關[24]。

近年來，CSF檢測對于視功能全面評估的重要性逐漸得到驗證，如用于部分眼病的早期診斷和療效監(jiān)測[5]、研究周邊視網(wǎng)膜與近視發(fā)生和進展過程的關系機制[7,25-27]、中央視野缺損患者的低視力康復研究等[8]。因此簡便、快速且準確的周邊CSF檢測方法可更廣泛地用于臨床與研究。

在本研究中，受試者均進行2次預檢測，且每次檢測均有適當?shù)男菹r間，來保證pqCSF檢測結(jié)果的穩(wěn)定。然而本研究仍有一些不足，單次pqCSF檢測時間為3～5 min，受試者可能出現(xiàn)注意力不集中、視疲勞等問題。因此在后續(xù)的檢測中，我們希望用紅外眼動追蹤的方式進行眼位的監(jiān)控，同時進一步優(yōu)化算法，在保證測量的準確性及精密度前提下，盡量減少測量次數(shù)。此外，本實驗通過變換受試者位置進行多方位的檢測，為其臨床應用帶來了較大不便。在后續(xù)的研究中，可應用光學組件通過折射原理實現(xiàn)受試者在同一位置進行不同離心率的檢測。此外，由于個體間周邊屈光度及周邊部高階像差差異較大，在距離中心凹越遠的視野位置，CSF測量差異越大，這種由個體間光學上差異所造成的功能差異假象，在今后的研究中也需通過一些光學上的矯正(例如自適應光學設備)進一步改進[28]。因此相較于較成熟的中央qCSF檢測方法，pqCSF檢測方法仍需要從算法、視標設計、標準建立等多方面入手進行完善，以建立一個更適應臨床的標準檢測方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突