韋 俠 方 園 王一真

胎兒期神經(jīng)母細胞瘤或先天性神經(jīng)母細胞瘤(congenital nueroblastoma，CNB)指母體孕8周至分娩前發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)母細胞瘤。神經(jīng)母細胞瘤(nueroblastoma，NB)起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的原始神經(jīng)嵴細胞，約占新生兒惡性腫瘤的20%[1-3]。NB可發(fā)生于小兒的各個時期，胎兒和新生兒NB的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為不同于年長兒，因此他們的預(yù)后及治療方式和兒童期NB有較大差別。本研究回顧性分析了安徽省兒童醫(yī)院病理科2016年10月至2019年10月13例CNB患兒的臨床病理資料，探討其臨床病理特點及預(yù)后，以此提高對CNB的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2019年10月安徽省兒童醫(yī)院病理科診斷的13例CNB的資料，對其臨床表現(xiàn)、病理組織分型、分期、治療及預(yù)后進行回顧性分析。病理組織分型及臨床分期參照2019版兒童神經(jīng)母細胞瘤診療規(guī)范。療效評價按照WHO制定的實體瘤療效評價標準進行評價。本研究已經(jīng)單位倫理委員會批準。

1.2 方法

標本經(jīng)10%的福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，并選取代表性的蠟塊進行免疫組織化學(xué)染色。免疫組化染色采用SP法，操作嚴格按照說明書進行，一抗及SP試劑購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

13例CNB于母體孕24周至40周產(chǎn)前超聲檢查時發(fā)現(xiàn)胎兒腹部或其他部位占位。其中男性10例，女性3例，男女比為3.3∶1。腫瘤原發(fā)部位6例位于右腎上腺，2例位于左腎上腺，1例位于雙腎上腺，3例位于腹膜后，1例位于椎管，其中5例伴轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)(3例)，其次肝臟(2例)。臨床分期中Ⅰ期9例，Ⅱ期2例，ⅣS期2例。13例患兒中5例伴先天發(fā)育畸形，包括2例心臟發(fā)育畸形、1例重復(fù)腎、1例十二指腸隔膜樣狹窄、1例先天性系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并先天性巨結(jié)腸。另外有3例患兒母親妊娠期間分別患有妊娠期糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡并服用激素及黃體酮類藥物史，見表1。

表1 13例先天性神經(jīng)母細胞瘤的臨床特點及預(yù)后

2.2 病理組織類型、免疫組化結(jié)果及基因擴增情況

13例CNB均經(jīng)病理學(xué)確診，11例為低分化神經(jīng)母細胞瘤，2例為囊性神經(jīng)母細胞瘤，無節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤及節(jié)細胞神經(jīng)瘤。組織學(xué)分類均為預(yù)后良好型。免疫組化染色結(jié)果顯示NSE和Syn均為陽性。所有患者中，僅4例行N-myc基因檢測，其中1例檢測到N-myc基因擴增。

2.3 治療

13例患兒均行原發(fā)腫瘤切除，其中1例伴N-myc基因擴增和1例因術(shù)中腫瘤包膜破裂術(shù)后給予化療，1例伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移無法進行轉(zhuǎn)移部位腫瘤切除術(shù)前術(shù)后均行化療。隨后這些患者在門診或住院動態(tài)隨訪，隨訪時間7～43個月，10例患兒未見腫瘤復(fù)發(fā)；1例患兒帶瘤生存，病情穩(wěn)定；1例伴N-myc基因擴增的患者在結(jié)束8個療程的化療后PET-CT檢查提示腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，隨后再給予4個療程的化療，未見腫瘤復(fù)發(fā)。化療按照低危組和中危組推薦的方案進行。

2.4 隨訪及預(yù)后

13例患兒中12例生存狀態(tài)良好，1例失訪，隨訪時間7～43個月，隨訪期間影像學(xué)證實無明確的腫瘤復(fù)發(fā)，12例患者達到持續(xù)完全緩解，其中2例為ⅣS期患兒，見表1。

3 討論

NB是1種發(fā)生于嬰幼兒的胚胎性腫瘤，起自自主神經(jīng)鏈(交感神經(jīng)系統(tǒng))或腎上腺髓質(zhì)的遷徙原始神經(jīng)嵴細胞。CNB多是在母體妊娠期檢查偶然發(fā)現(xiàn)的，經(jīng)過仔細檢查，最早在孕23周就可發(fā)現(xiàn)[4]。CNB多發(fā)生于男性，這一特征在越小的患兒表現(xiàn)越明顯[5]。出生后患兒主要表現(xiàn)為原發(fā)部位包塊，多無其它明顯癥狀，部分(10%)合并先天畸形尤其是心臟畸形等。CT掃描顯示病灶多為圓形且局限，直徑 2～5 cm，囊性或?qū)嵭园鼔K。尿VMA/HVA僅半數(shù)患兒有輕微升高，不能作為確診的依據(jù)，NSE、 LDH半數(shù)以上正常，無診斷意義[3,6-7]。腫瘤原發(fā)部位以腎上腺為主，Isaacs[8]回顧性分析了271例胎兒及新生兒NB的特點，70%以上的NB發(fā)生于腎上腺，2/3位于右腎上腺，雙腎上腺罕見，其次是腹膜后、縱隔等，不同于兒童NB(50%)[9]。肝是主要的轉(zhuǎn)移部位，其次是骨髓、皮膚、淋巴結(jié)等。臨床分期以Ⅰ期和ⅣS期多見。然而，目前對于其發(fā)病的確切危險因素尚不清楚。有研究表明，胎兒期NB的發(fā)生可能與妊娠前或妊娠期事件相關(guān)，比如妊娠期糖尿病、藥物及激素的使用或者懷孕期間接觸染發(fā)劑，尤其是芳香烴類化合物[10-12]。本組病例全部為產(chǎn)前超聲檢查時發(fā)現(xiàn)，男性多于女性(3.3∶1)，臨床主要表現(xiàn)為腹部囊性或?qū)嵭哉嘉?，大小?～5 cm，出生后多無明顯臨床癥狀，少部分患者表現(xiàn)發(fā)熱、腎積水、下肢活動受限等。發(fā)病部位腎上腺多見(70%)，其中右側(cè)占67%，左側(cè)占22%，雙側(cè)占11%，其次為腹膜后、椎管，常見轉(zhuǎn)移部位為肝臟和淋巴結(jié)。70%患兒確診時處于臨床Ⅰ期，其次是ⅣS期和Ⅱ期。5例患兒出生時合并先天畸形，主要包括心臟發(fā)育異常(房間隔缺損和房間隔瘤)、重復(fù)腎、腸道發(fā)育異常及先天性SLE。另外，合并先天畸形的患兒中有3例患兒母親懷孕期間分別患有妊娠糖期尿病、SLE并服用激素及孕激素等病史。這與國內(nèi)外報道基本一致。

CNB病理類型多為低分化神經(jīng)母細胞瘤，部分為囊性神經(jīng)母細胞瘤，低MKI，組織學(xué)多為預(yù)后良好型，約90%的患兒無N-myc基因擴增，與胎兒NB良好預(yù)后相關(guān)[8,13]。囊性神經(jīng)母細胞瘤極為罕見，幾乎均發(fā)生于腎上腺，臨床表現(xiàn)為良性病程，極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，一般比實體神經(jīng)母細胞腫瘤更早診斷[14]。本組13例患兒經(jīng)病理診斷均為神經(jīng)母細胞瘤，其中11例為低分化型，2例為囊性神經(jīng)母細胞瘤。組織學(xué)分類均為預(yù)后良好型。在4例行N-myc基因檢測的患兒中，僅1例檢測到基因擴增。

對于CNB的治療，文獻報道觀點不一。一部分研究者主張對于局部腫塊給予嚴密觀察，在觀察期內(nèi)大部分腫瘤可自發(fā)消退[15-17]。但是另一部分主張即使是局限性腫瘤仍需要早期切除而不是延長等待或者觀察，部分患兒需要聯(lián)合化療，因為NB的臨床發(fā)展過程是不可預(yù)測的[8]。特別提出的是腫瘤進人椎管內(nèi)應(yīng)盡快手術(shù)，解除對脊髓的壓迫，否則會造成永久性的神經(jīng)癥狀[18]。本組13例患兒在出生后均給予積極治療，全部行原發(fā)腫瘤切除，其中1例伴N-myc基因擴增和1例伴術(shù)中包膜破裂的患兒術(shù)后聯(lián)合化療，1例ⅣS期患兒術(shù)前術(shù)后均給予相應(yīng)標準療程化療，術(shù)后所有患兒生存狀況良好，無死亡病例。

CNB總體預(yù)后良好，預(yù)后好的因素包括[1]：①INSS分期1或2期；②囊性神經(jīng)母細胞瘤；③無N-myc基因擴增；④初次診斷無轉(zhuǎn)移；⑤DNA單倍體；⑥無1號染色體的缺失；⑦非啞鈴形腫瘤。一項意大利的研究[13]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前確診的腫瘤患兒 5年總生存率(OS)達88%，而生后發(fā)現(xiàn)者5年OS 為64%；Ⅰ期5年OS 為100%，Ⅱ期93%～96%，Ⅲ期79.4%～94，0%，ⅣS期74.1%～79.0%，Ⅳ期17.0%；囊性NB患者預(yù)后優(yōu)于非囊性(92% VS 70%)[4,8]。本組患兒術(shù)后隨訪6～43個月，除1例失訪外，所有患兒生存良好，未見明確的腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

隨著產(chǎn)前超聲診斷的普及，CNB的檢出率明顯提高。本文分析的13例CNB全部是產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)，約38%的患兒合并先天畸形，約15%合并心臟畸形。病理類型較為單一，出生后給予積極治療，短期預(yù)后極好，但是對于其長期預(yù)后仍需進一步研究。CNB具有自己獨特的臨床特點和生物學(xué)行為，但是目前關(guān)于其大樣本研究的文獻較少，所以本文對于CNB的進一步認識、 診斷和治療及預(yù)后評估具有重要意義，同時也提醒孕期女性進行產(chǎn)前超聲檢查的重要性。