黃小燕

（江西省贛州市人民醫(yī)院靜配中心，江西 贛州 341000）

近年來，越來越多的醫(yī)院建立靜脈藥物調(diào)配中心，進(jìn)行集中調(diào)配藥物及供應(yīng)。雖然靜脈藥物調(diào)配中心采用集中調(diào)配藥物的方式降低了藥液污染率，但在調(diào)配藥物后由靜脈藥物調(diào)配中心運(yùn)輸至病區(qū)的過程中會(huì)受溫度、光照等條件的影響，藥物會(huì)發(fā)生形態(tài)、不溶性微粒及穩(wěn)定性的變化從而影響藥物的使用質(zhì)量[1]。亞葉酸鈣是葉酸的衍生物，屬于抗腫瘤輔助藥物的一種，其能輔助加強(qiáng)氟尿嘧啶的臨床療效且可用于輔助治療大劑量甲氨蝶呤的解毒中[2]。目前，針對(duì)注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性研究較少。基于此，本研究旨在探究注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 儀器采用日本島津LC-16高效液相色譜儀、沃特世/waters2487紫外檢測器；PLD-601A不溶性微粒計(jì)數(shù)器（陜西普洛帝測控技術(shù)有限公司）；BPH-610CK型便攜式PH計(jì)[貝爾分析儀器（大連）有限公司]。

1.2 藥物選擇注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080718，規(guī)格：25 mg）100 mg（3支），5%葡萄糖注射液（江西潤澤藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H36021670，規(guī)格：250 mL∶12.5 g），亞葉酸鈣對(duì)照品（北京豫維科技有限公司，批號(hào)：100252-201204）。

1.3 方法

1.3.1 色譜采用高效液相色譜（HPLC）法測定配伍液中亞葉酸鈣的含量，檢測標(biāo)準(zhǔn)參照《中國藥典（第二部）》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。采用Hypersil ODS2 4.6 mm×250 mm×5μm（杭州浣熊儀器科技有限公司）色譜柱；流動(dòng)相：取10%四丁基氫氧化銨水溶液8.0 mL和磷酸氫二鈉2.2 g加水溶解成780 mL，并用磷酸調(diào)節(jié)pH值為7.8；流速設(shè)置為1.0 mL/min；波長設(shè)置為280 mm；進(jìn)樣量為20μL。

1.3.2 試樣制備對(duì)照組品溶液制備：精密稱?。ǚQ取重量準(zhǔn)確應(yīng)至所稱取重量的1/‰）選擇亞葉酸鈣對(duì)照品加水溶解并定量稀釋制成0.1 mg/mL的溶液并儲(chǔ)存。供試品溶液的制備：精密稱取31.2 mg注射用亞葉酸鈣，置于25 mL的量瓶中備用，采用葡萄糖注射液溶解并定容，質(zhì)量濃度調(diào)控為1.25 mg/mL混合液。精密量?。咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求）混合液1 mL，置于10 mL的量瓶中并加水稀釋為1.25μg/mL的溶液。

1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)配置30、120、160μg/mL的亞葉酸鈣對(duì)照溶液，置于4℃的樣器中，每2小時(shí)檢測分析1次，共檢測48 h。結(jié)果顯示，亞葉酸鈣相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）分別為0.5%、1.4%、0.3%，提示亞葉酸鈣在48 h內(nèi)穩(wěn)定性較佳。

1.5 觀察指標(biāo)①采用BPH-610CK型便攜式pH計(jì)測定pH值，于檢測前采用磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液修正檢測儀指標(biāo)，并使用純化水洗滌電極并吸干水份，再使用供試品溶液進(jìn)行沖洗，當(dāng)儀器pH值在1 min內(nèi)變化＜0.1即可。②采用PLD-601A不溶性微粒計(jì)數(shù)器檢測0、6、12、24、48 h的配伍液的不溶性微粒數(shù)，方法參照《中國藥典（第四部）》中相關(guān)檢查方法[4]。每種樣品連續(xù)檢測3次，去除第1次檢測結(jié)果，取后2次檢測結(jié)果平均值。③取適量配伍溶液，采用純凈水進(jìn)行稀釋，配制濃度為120μg/mL的樣品溶液，精密量取20μg后檢測葡萄糖注射液中0、6、12、24、48 h的注射液亞葉酸鈣百分比含量。

2 結(jié)果

2.1 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍pH值比較注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍pH值在48 h內(nèi)未發(fā)生明顯改變，RSD＜2%，見表1。

表1 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍pH值比較Table 1 Comparison of pH value of the compatibility of calcium folinate injection and glucose injection

2.2 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數(shù)在光照及避光條件下，注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數(shù)在0 h內(nèi)≥10的粒數(shù)最多，且隨著時(shí)間推移，數(shù)量均有所減少，見表2。

表2 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數(shù)（粒/mL）Table 2 Number of insoluble particles in the compatibility of calcium folinate injection and glucose injection(Grains/mL)

2.3 葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量0 h時(shí)葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量為100.0%，光照條件下葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量下降幅度大于避光條件，見表3。

表3 葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量（%）Table 3 The content of calcium leucovorin in glucose injection(%)

3 討論

受環(huán)境、溶劑等因素制約，藥物形態(tài)及不溶性微粒均會(huì)產(chǎn)生一定變化，對(duì)藥物的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生一定程度的影響。亞葉酸鈣為葉酸的衍生物，葉酸是合成DNA，進(jìn)行DNA修復(fù)和甲基化DNA所需的維生素，其在治療腫瘤及解毒中具有輔助作用[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，在光照及避光條件下，注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數(shù)在0 h內(nèi)≥10的粒數(shù)最多，且隨著時(shí)間推移，數(shù)量均有所減少。這可能是由于在剛配置時(shí)，配伍液體中會(huì)出現(xiàn)氣泡，此時(shí)使用微粒分析儀進(jìn)行檢測，其結(jié)果會(huì)呈現(xiàn)較高水平[7-8]，因此，臨床應(yīng)在配伍后等待2～3 min后進(jìn)行檢測。本研究結(jié)果還顯示，0 h時(shí)葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量為100.0%，光照條件下葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量下降幅度大于避光條件。這可能與亞葉酸鈣在處于水溶環(huán)境中，光照加速溶液降解過程，且亞葉酸鈣的陰離子是由1個(gè)氨基及2個(gè)羧基構(gòu)成，溶液的酸堿度會(huì)影響其分子形態(tài)，因此，其與葡萄糖注射液的配伍更為穩(wěn)定[9-10]。但受時(shí)間、環(huán)境、財(cái)力等因素影響，本研究結(jié)果存在一定偏倚，數(shù)據(jù)的可信度還需在未來開展更多相關(guān)性研究加以證實(shí)。

綜上所述，注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍相對(duì)穩(wěn)定，但在光照條件下會(huì)影響兩者的配伍穩(wěn)定性，應(yīng)在避光條件下保存并盡快使用。