王玨 徐曉燕 孫巖巖 李卉

1 病例資料

患者女性，51歲，因“左側(cè)胸痛伴咳嗽、咳痰、痰中帶血1月”于2019年6月就診我科，體力狀態(tài)評分1分?；颊呶鼰?支/d，20年，入院查體陽性體征：左肺呼吸音低。完善檢查，血常規(guī)、血生化未見明顯異常，肺系統(tǒng)腫瘤標志物細胞角蛋白片段‐211（cytokeratin fragment ‐211,Cyf‐211）：3.78 ng/mL，余正常范圍內(nèi)。2019年6月16日胸部計算機斷層掃描（computed tomography,CT）檢查（圖1A）示：左肺門及左肺上葉占位（大小：76 mm×60 mm），考慮為惡性，與左肺動脈關(guān)系密切；左肺上葉癌性淋巴管炎；左肺散在結(jié)節(jié)，不除外轉(zhuǎn)移；縱隔6區(qū)淋巴結(jié)腫大；左側(cè)少許胸腔積液，右側(cè)第2‐4肋陳舊性骨折。我院氣管鏡檢查病理活檢示：雙向分化、低度惡性的間葉組織來源腫瘤，細胞、血管較豐富，考慮上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤或血管肉瘤，請院際會診。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院病理會診并加做免疫組化后示：少許腫瘤組織，呈上皮樣和短梭形態(tài)，伴壞死，形態(tài)提示低度惡性可能，免疫組化未能進一步提示分化，建議必要時重取活檢。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院氣管鏡檢查，活檢后急性大出血，急診介入止血治療。進一步病理活檢結(jié)合免疫組化示：結(jié)合免疫組化考慮肺腺癌可能性大。返回我院完善基線檢查，盆腹腔增強CT、頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、全身骨顯像未見明顯異常，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院活檢組織基因檢測提示棘皮動物微管相關(guān)蛋白4（echinoderm microlubule‐associated protein‐like 4,EML4）和間變淋巴瘤激酶基因（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因（EML-ALK）突變，初步診斷：左肺腺癌，cT4N2M0 IIIb期，ALK融合突變陽性。

第一次多學科會診后建議患者行同步放化療治療，由于近期急性大出血史，患者本人抗拒放化療治療。依據(jù)經(jīng)典臨床試驗結(jié)論[1]及臨床治療指南，2019年7月15日開始克唑替尼膠囊250 mg、每日兩次口服一線治療，同時進行患者教育，觀察及定期隨訪觀察治療相關(guān)不良反應(yīng)和療效?；颊呋A(chǔ)肝臟功能正常范圍內(nèi)，服藥4周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶陡然升高，天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶及丙氨酸轉(zhuǎn)移酶均升高，以丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高為著，達1,225 U/L，立即停用克唑替尼膠囊口服，予以靜脈及口服應(yīng)用還原型谷胱甘肽注射液、異甘草酸鎂注射液及雙環(huán)醇片治療，1周后復查轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，2周后異常指標恢復至正常范圍內(nèi)。2019年9月9日開始克唑替尼膠囊250 mg、每日一次減量口服靶向治療，服藥期間定期監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶一直在正常范圍內(nèi)。靶向治療近2個月于2019年9月10日復查胸部CT（圖1B）提示左肺門及左肺上葉腫塊，伴阻塞性改變，較前腫塊明顯縮?。ù笮。?9 mm×33 mm）；左肺上葉癌性淋巴管炎，較前改善；原縱隔多發(fā)增大、融合淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前明顯縮?。蛔蠓蜗氯~及葉間裂微結(jié)節(jié)，較前無顯著變化；左側(cè)部分肋骨陳舊性骨折，請結(jié)合臨床。療效評價為部分緩解。我們預想患者口服克唑替尼可以較長時間獲益，但在2019年11月16日再次隨訪復查時胸部CT示：左肺門及左肺上葉腫塊，伴阻塞性改變，較前2019年9月10日進展（大?。?3 mm×47 mm）；左肺上葉癌性淋巴管炎可能，較前無顯著變化；縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，6區(qū)淋巴結(jié)較前增大。更不幸的是同時復查頭顱MRI提示顱內(nèi)額葉、頂葉、枕葉及右側(cè)腦室旁多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。原發(fā)病灶及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均出現(xiàn)進展（圖1C），評價療效為疾病進展，患者的臨床分期為IVb期，此時血液下一代測序（next‐generation sequencing,NGS）檢測未發(fā)現(xiàn)陽性突變?；颊唧w力狀態(tài)評分仍為1分。

針對一代ALK抑制劑耐藥的臨床研究[2]提示，克唑替尼治療后基因檢測為野生型的耐藥患者接受第二代ALK抑制劑治療仍可達到高緩解率，客觀反應(yīng)率高達48%‐71%，證實無ALK點突變的克唑替尼耐藥腫瘤對第二代ALK抑制劑也有應(yīng)答。依據(jù)塞瑞替尼臨床研究結(jié)果[3]及亞裔人群的耐受性情況，2019年11月27日患者開始口服塞瑞替尼膠囊450 mg、每日一次靶向治療，服藥3 d后患者出現(xiàn)輕度惡心、干嘔的胃腸道反應(yīng)，予以口服甲氧氯普胺片及昂丹司瓊片對癥治療，2周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。服藥1個月左右，2020年1月3日復查胸部CT提示左肺門及左肺上葉腫塊，伴阻塞性改變，較2019年11月16日腫塊稍減?。ù笮。?6 mm×40 mm）；左肺上葉癌性淋巴管炎可能，較前無顯著變化；縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前無明顯改變。頭顱MRI檢查提示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯減少、縮小。評價療效為疾病穩(wěn)定（圖1D）?？紤]患者克唑替尼治療后疾病很快進展的臨床特點，此時我們進行了第二次多學科會診，建議在原發(fā)病灶及腦轉(zhuǎn)移病灶控制穩(wěn)定的情況下，加做針對上述病灶的局部放射治療，臨近春節(jié)，患者本人拒絕。新型冠狀病毒抗疫期間，2020年3月26日隨訪復查胸部CT提示原發(fā)病灶緩慢進展（大?。?0 mm×48 mm），患者仍拒絕局部治療。

2020年4月底患者逐漸出現(xiàn)活動后氣短、咳嗽、咳痰，2020年5月20日復查胸部CT提示左肺門及左肺上葉腫塊及阻塞性肺不張，較前2020年3月26日明顯增大（大?。?7 mm×63 mm），頭顱MRI提示腦轉(zhuǎn)移病灶較前無明顯變化。腫瘤標志物檢查示癌抗原125（cancer antigen 125,CA125）明顯升高至90.68 U/mL，評價療效為疾病進展，體力狀態(tài)評分為2分。再次血液NGS檢測發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合V3變異體突變。勞拉替尼國內(nèi)尚未上市，家屬積極聯(lián)系購買勞拉替尼片?？紤]患者疾病進展快，癥狀明顯，說服患者2020年6月4日開始貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑化療，治療前血液學檢查提示患者白細胞高達57.31×109/L，相關(guān)科室會診，完善感染相關(guān)指標及骨髓穿刺活檢檢查除外感染，考慮類白血病反應(yīng)?；?個周期后患者白細胞下降至31.25×109/L，氣短癥狀有所好轉(zhuǎn)。然而化療2個周期后休息期間，患者氣短再次加重，同時出現(xiàn)乏力、納差，此時體力狀態(tài)評分為3分。2020年7月3日復查胸部CT（圖1E）提示左肺門巨大腫塊伴阻塞性肺不張，較2020年5月20日明顯增大（大小：87 mm×139 mm），療效評價為疾病進展。此時患者家屬購買到了勞拉替尼片，2020年7月13日開始口服勞拉替尼片100 mg、每日一次靶向治療。

口服勞拉替尼第2天患者即出現(xiàn)以顏面為主的輕度水腫，予以口服螺內(nèi)酯片及氫氯噻嗪片間斷利尿治療，水腫在1周后好轉(zhuǎn)，自覺可耐受，此次體力狀態(tài)評分好轉(zhuǎn)為2分。服藥3周后血常規(guī)檢查提示白細胞下降至11.07×109/L，而且患者一般狀況明顯好轉(zhuǎn)，主訴無明顯不適，外出旅游度假，體力狀態(tài)評分為1分。然而好景不長，2020年8月底患者再次出現(xiàn)氣短、憋氣明顯，伴周身水腫，以左側(cè)顏面、肢體為著，2020年8月27日胸部CT（圖1F）示腫塊再次增大，左肺上葉已被腫瘤組織完全侵犯，縱隔受侵明顯，合并上腔靜脈綜合征，積極對癥支持治療無明顯療效，于2020年9月10日臨床死亡。

圖1 歷次胸部CT及兩次頭顱MRI掃描圖像。A：胸部CT檢查（2019年6月16日）：左肺門及左肺上葉占位（大?。?6 mm×60 mm），考慮惡性，與左肺動脈關(guān)系密切；左肺上葉癌性淋巴管炎；左肺散在結(jié)節(jié)，不除外轉(zhuǎn)移；縱隔6區(qū)淋巴結(jié)腫大；左側(cè)少許胸腔積液；B：胸部CT檢查（2019年9月10日）：左肺門及左肺上葉腫塊，伴阻塞性改變，較前腫塊明顯縮?。ù笮。?9 mm×33 mm）；左肺上葉癌性淋巴管炎，較前改善；原縱隔多發(fā)增大、融合淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前明顯縮??；左肺下葉及葉間裂微結(jié)節(jié)，較前無顯著改變；C：胸部CT（2019年11月16日）：左肺門及左肺上葉腫塊，伴阻塞性改變，較前2019年9月10日進展（大?。?3 mm×47 mm）；左肺上葉癌性淋巴管炎可能，較前無顯著改變；縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，6區(qū)淋巴結(jié)較前增大。頭顱MRI（2019年11月18日）：顱內(nèi)額葉、頂葉、枕葉及右側(cè)腦室旁多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；D：胸部CT（2020年1月3日）：左肺門及左肺上葉腫塊，伴阻塞性改變，較2019年11月16日腫塊稍減?。ù笮。?6 mm×40 mm）；左肺上葉癌性淋巴管炎可能，較前無顯著改變；縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前無明顯改變。頭顱MRI（2020年1月5日）：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯減少、縮?。籈：胸部CT（2020年7月3日）：左肺門巨大腫塊伴阻塞性肺不張，較2020年5月20日明顯增大（大小：87 mm×139 mm）；F：胸部CT（2020年8月27日）提示腫塊增大（大小：122 mm×185 mm），縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，部分較前增大，左側(cè)胸膜結(jié)節(jié)樣增厚，較前進展，雙側(cè)胸腔積液。Fig 1 CT images of the chest and MRI images of the brain.A:left hilum and left upper lobe lung tumor (size:76 mm×60 mm),considered malignant,and closely related to the left pulmonary artery; Carcinomatous lymphangitis of the upper lobe of the left lung; Sporadic nodules in the left lung; Mediastinal region 6 lymph node enlargement; A little pleural effusion on the left side (June 16,2019); B:left hilum and left upper lobe mass,with obstructive changes,significantly smaller than the previous mass (size:49 mm×33 mm); Carcinomatous lymphangitis of the upper lobe of the left lung was improved.Multiple enlarged and fused lymph nodes in the primary mediastinum were significantly smaller than before.Micronodules of the left lower lobe and interlobar fissure were not changed (September 10,2019); C:tumor in left hilum and upper lobe of left lung,with obstructive changes,progressing compared with the images of September 10,2019 (size:63 mm×47 mm);Carcinomatous lymphangitis of the upper lobe of the left lung is no change.Multiple enlarged lymph nodes in the mediastinum were larger in zone 6 than before (November 16,2019).Multiple metastases in the frontal lobe,parietal lobe,occipital lobe and right ventricle (November 18,2019);D:left hilum and left upper lobe tumor slightly smaller than the images of November 16,2019 (size:56 mm×40 mm);Carcinomatous lymphangitis of the upper lobe of the left lung is no change.Multiple enlarged lymph nodes in the mediastinum were no significant changes (January 3,2020).Multiple intracranial metastases were significantly smaller and disappeared compared with before (January 5,2020);E:left hilar tumor with obstructive atelectasis,significantly larger than May 20,2020 (size:87 mm×139 mm) (July 3,2020); F:an enlarged tumor,multiple enlarged lymph nodes in the mediastinum,some of which were larger than before,nodular thickening of the left pleura,more advanced than before,and bilateral pleural effusion (August 27,2020).CT:computed tomography; MRI:magnetic resonance imaging.

該患者確診肺癌后接受了一代ALK抑制劑、二代ALK抑制劑、抗血管生成治療聯(lián)合化療、三代ALK抑制劑治療，在藥物治療上可謂是非常充分，然而患者的生存期只有15個月，與我們期待的“鉆石突變”使用ALK抑制劑可以帶來長期生存相去甚遠。一代ALK抑制劑治療只有5個月的無進展生存時間，二代ALK抑制劑有7個月的無進展生存時間，化療僅為1個月的無進展生存時間，即使是昂貴的三代ALK抑制劑也僅有2個月的無進展生存時間。治療期間患者出現(xiàn)了ALK抑制劑的一些常見不良反應(yīng)，經(jīng)過我們的早期識別和積極處理得到有效控制，但是值得我們深思的是患者的治療效果難如人意，是我們需要關(guān)注的問題，也是我們臨床醫(yī)生在實踐中的難點和挑戰(zhàn)。

2 討論

腫瘤診療已經(jīng)邁入精準治療時代，靶向藥物的問世使具有基因突變的晚期非小細胞肺癌（non‐small cell lung cancer,NSCLC）患者生存期得以不斷延長，靶向治療在晚期肺癌中的作用已得到充分肯定。目前權(quán)威指南均將分子靶向治療列為具有基因突變的IV期肺腺癌患者的首選治療策略。重視病理活檢、動態(tài)基因檢測、多學科合作模式共同助力晚期NSCLC患者的治療。EML4-ALK融合基因是肺腺癌最具特點的致癌基因，我國晚期NSCLC患者ALK陽性的發(fā)生率為6.6%‐7%[4]，對于無法手術(shù)的晚期ALK陽性NSCLC患者，依托活檢和動態(tài)基因檢測通過一代至三代的靶向ALK‐TKI藥物的合理序貫使用，長期生存已非罕見，但也有部分患者的治療反應(yīng)很差甚至無反應(yīng)[5]。

本例患者初診時通過活檢確診，基因檢測提示具有ALK突變陽性，后續(xù)治療中繼續(xù)動態(tài)檢測指導治療，體現(xiàn)出肺癌精準治療的精髓。但患者就診時疾病分期偏晚，治療過程中疾病控制時間有限，疾病變化快，通過一代至三代ALK抑制劑及化療聯(lián)合抗血管生成靶向治療獲益十分有限。Profile 1014是首個克唑替尼對比培美曲塞含鉑化療一線治療ALK重排NSCLC的隨機對照III期臨床研究。與化療相比，克唑替尼治療后疾病緩解率高（74% vs 45%,P＜0.001），中位無進展生存時間延長（10.9個月 vs 7.0個月，HR=0.45，P＜0.001），疾病的復發(fā)風險下降，中位總生存期還沒有達到，但是已經(jīng)看到延長的趨勢（NR vs 47.5個月，HR=0.76）[6,7]。本例患者的無進展生存時間僅為5個月。多項臨床研究都顯示出克唑替尼序貫二代ALK‐TKI治療的中位生存期超過了4年。Gainor等[8]報道了克唑替尼序貫塞瑞替尼中位生存期達到49.5個月。Profile 1014研究報道克唑替尼序貫ALK‐TKI治療總生存期超過了5年[9]。本例患者通過一、二代ALK抑制劑序貫治療疾病控制時間僅為12個月。勞拉替尼是第三代ALK抑制劑，是一種新型、可逆、強效小分子ATP小分子ALK和ROS1的抑制劑，對ALK已知的耐藥突變均具有很強的抑制作用，對既往接受過ALK抑制劑治療和不論是否接受化療的患者也有較高的疾病控制率[10]，而該患者只有2個月的控制時間。

表達EML4‐ALK的NSCLC患者表現(xiàn)出了對靶向藥物敏感性及持續(xù)作用時間不同的情況。隨著對EML4-ALK融合基因研究的深入，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過17種EML4-ALK融合異形[11]，其中最常見的是1、2和3a/b，占總?cè)诤袭愋蔚?0%[12]?；趯ML4‐ALK分子形態(tài)的研究，學者把研究焦點轉(zhuǎn)移到EML4-ALK異形與反應(yīng)應(yīng)答的相關(guān)性上。集中探討特定融合異形是否會影響肺癌的播散和疾病的預后以及不同異形是否會影響ALK靶向治療的療效[13]。研究顯示V3a/b變異體相較于V1、V2變異體對酪氨酸激酶抑制劑敏感性降低[14]，EML4-ALK V3a/b、V5a變異體患者較V1、V2變異體患者的無進展生存期明顯縮短[15]。該患者在后續(xù)動態(tài)基因檢測中檢出EML4-ALK V3變異體，可能與患者預后較差有關(guān)。目前關(guān)于EML4-ALK變異體研究的瓶頸也十分突出，首先由于ALK陽性病例較少，即便是多中心大型臨床研究所獲得的數(shù)據(jù)也僅能初步明確異形的表達和后續(xù)反應(yīng)，并不能記錄長期應(yīng)答。希望將來進一步研究不同EML4-ALK變異體的差異，來回答臨床中不同患者表現(xiàn)出的治療差異的原因，有助于發(fā)現(xiàn)新的針對ALK突變靶向治療的NSCLC治療策略，改善此類患者的治療預后和生存期。