許子宜 李峻嶺

1 晚期非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。85%的肺癌患者的病理類(lèi)型為非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer,NSCLC），而多數(shù)患者初診時(shí)為不可切除的局部晚期或晚期。既往對(duì)于晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療為細(xì)胞毒性化療藥物，但生存獲益有限，且不良反應(yīng)較多，患者耐受性差。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）和針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等敏感基因突變的小分子靶向治療藥物的出現(xiàn)開(kāi)啟了晚期NSCLC治療的新時(shí)代，徹底改變了晚期NSCLC的治療策略。在多項(xiàng)大型臨床研究的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者一線推薦使用靶向藥物，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性且程序性細(xì)胞死亡配體（programmed cell death‐ligand 1,PD‐L1）表達(dá)的患者一線推薦使用ICI免疫治療，相對(duì)于傳統(tǒng)的化療，顯著延長(zhǎng)了晚期患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression‐free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS）。然而，靶向藥物普遍出現(xiàn)耐藥，一代、二代靶向藥物耐藥時(shí)間為9個(gè)月‐11個(gè)月[2,3]，三代靶向藥物奧希替尼一線治療的中位PFS可達(dá)到18.9個(gè)月[4]。免疫治療也有優(yōu)勢(shì)人群的選擇，且免疫微環(huán)境受影響因素較多，基因通路的改變可能造成免疫超進(jìn)展，影響免疫療效。因此，在靶向治療和免疫治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療，對(duì)于改變腫瘤微環(huán)境、延緩耐藥以及延長(zhǎng)患者生存期具有重大意義。

2 抗血管生成靶向治療的基礎(chǔ)

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，會(huì)在原有血管基礎(chǔ)上生成新的血管從而獲得血流供給。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelia growth factor,VEGF）及VEGF受體（VEGF receptor,VEGFR），尤其是VEGFR‐2所介導(dǎo)的信號(hào)通路是其中最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)途徑，可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活以及通透性的改變，在促進(jìn)血管生成中發(fā)揮重要作用?？寡苌砂邢蛩幬锿ㄟ^(guò)抑制VEGF與VEGFR的結(jié)合，阻斷下游通路的激活，可使現(xiàn)有的腫瘤血管系統(tǒng)退化，抑制新血管生成，同時(shí)有抗血管通透性，既可抑制腫瘤生長(zhǎng)，又提高了化療的療效。目前抗血管生成藥物主要有以下3類(lèi)：大分子VEGF‐VEGFR單克隆抗體如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗，小分子多靶點(diǎn)抑制劑如安羅替尼等，主要針對(duì)VEGF、血小板生長(zhǎng)因子受體（platelet‐derived growth factor receptor,FDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor,FGFR）以及重組人血管內(nèi)皮抑制素。由于目前臨床研究證據(jù)較多與臨床工作應(yīng)用較廣泛的為前兩種類(lèi)型的抗血管靶向藥物，因此，本綜述將重點(diǎn)探討前兩種類(lèi)型尤其是貝伐珠單抗和安羅替尼與其他抗腫瘤全身治療藥物的聯(lián)合治療模式。

3 抗血管生成靶向藥物聯(lián)合治療模式的前景

早在化療時(shí)代，貝伐珠單抗與化療的聯(lián)合就已經(jīng)得到關(guān)注，基于ECOG4599的研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）在2006年批準(zhǔn)將貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于晚期NSCLC的一線治療，隨著B(niǎo)EYOND研究結(jié)果更新，2015年該聯(lián)合方案在我國(guó)獲批成為一線治療推薦，延長(zhǎng)了晚期使用化療患者的生存期。隨著一代、二代、三代藥物的廣泛應(yīng)用，如何延緩酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）藥物的耐藥成為研究重點(diǎn)。NEJ026研究和JO25567研究結(jié)果都證實(shí)了在TKI用藥初期聯(lián)合貝伐珠單抗可以延長(zhǎng)患者的PFS[5,6]，也為延緩耐藥提供了新思路，但在兩項(xiàng)研究[7,8]中，聯(lián)合用藥組和TKI單藥組之間的OS均無(wú)顯著差異。CTONG1509的研究[9]再次證實(shí)TKI聯(lián)合貝伐珠單抗的PFS獲益，2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）將此聯(lián)合治療模式批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的一線治療，但是目前其生存期數(shù)據(jù)尚未成熟，且二代藥物與三代藥物與貝伐珠單抗聯(lián)合治療是否可以取得相似的獲益，目前仍缺乏大型研究結(jié)果，仍有待進(jìn)一步探索。

抗血管生成藥物與ICI同樣可能有協(xié)同增效作用，IMPOWER150研究[10]證實(shí)了ICI與化療和貝伐珠單抗的四藥聯(lián)合方案顯著延長(zhǎng)了患者的PFS和OS，小分子抗血管靶向藥物與ICI的研究同樣取得進(jìn)展。目前，抗血管生成靶向藥物在臨床應(yīng)用廣泛，與各種抗腫瘤方案的聯(lián)合治療模式可能有協(xié)同增效作用，提高了抗腫瘤治療的有效性。本綜述將總結(jié)在臨床中廣泛應(yīng)用且研究較深入的兩種類(lèi)型抗血管生成藥物與不同抗腫瘤治療的聯(lián)合模式，從而為肺癌聯(lián)合治療策略提供新的思路。

4 貝伐珠單抗的聯(lián)合治療模式

4.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 在化療時(shí)代，驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為含鉑雙藥化療，JMDB研究確立了培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)作為晚期非鱗NSCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案的地位，該研究結(jié)果表明培美曲塞聯(lián)合順鉑的療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)的方案也是指南推薦的晚期非鱗NSCLC一線治療之一。貝伐珠單抗是一種重組人單克隆抗體，由于其抗血管生成特性，使腫瘤血管正?；?，理論上可以協(xié)同化療藥物更好地發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。

多項(xiàng)臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果促使國(guó)內(nèi)外指南推薦貝伐珠單抗作為晚期非鱗NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療。如III期臨床研究ECOG4599和BEYOND研究[12,13]均發(fā)現(xiàn)了紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗相對(duì)單純化療可延長(zhǎng)患者生存期。一篇meta分析納入4項(xiàng)II期、III期試驗(yàn)包括AVF‐0757、JO19907、ECOG 4599、AVAiL等，共計(jì)2,194例患者，發(fā)現(xiàn)在含鉑雙藥化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗較單用化療顯著延長(zhǎng)了患者的中位OS和PFS（死亡：HR=0.90，95%CI：0.81‐0.99；病情進(jìn)展：HR=0.72，95%CI：0.66‐0.79）[14]。在安全性方面，聯(lián)合抗血管生成藥物治療使不良反應(yīng)發(fā)生率升高，使用貝伐珠單抗期間發(fā)生3級(jí)或以上不良事件包括血栓栓塞（8%）、高血壓（6%）、出血（4%）、蛋白尿（3%）和肺出血（1%）[15]，因此，此聯(lián)合治療方案并不適用于易發(fā)生空洞、壞死和出血的肺鱗癌，若發(fā)生輔助用藥無(wú)法控制的不良反應(yīng)也應(yīng)停藥。

在后續(xù)維持治療的研究中，一項(xiàng)III期臨床研究POINTBREAK[16]證實(shí)了培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗后使用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療相比紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗后維持治療組延長(zhǎng)了中位PFS，而另一項(xiàng)III期試驗(yàn)AVAPERL研究[17]則提示在一線誘導(dǎo)治療后，使用培美曲塞和貝伐珠單抗維持的患者相比貝伐珠單抗單藥維持的患者，中位PFS顯著延長(zhǎng)，雖然這幾項(xiàng)研究結(jié)果中不良事件發(fā)生率都有不同程度的升高，但是聯(lián)合治療并未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，不良反應(yīng)可控。上述兩種經(jīng)典的含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗的方案除應(yīng)用于晚期非鱗NSCLC的一線治療外，還可作為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者一線靶向治療耐藥后或驅(qū)動(dòng)基因陰性患者一線免疫治療進(jìn)展后的治療選擇。

4.2 貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR‐TKI 隨著分子靶向治療的研究進(jìn)展，針對(duì)EGFR‐TKI的療效在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)，也因此改變了EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC患者的治療策略。雖然EGFR‐TKI的廣泛應(yīng)用很大程度上延長(zhǎng)了這類(lèi)患者的生存時(shí)間，但獲得性耐藥的發(fā)生不可避免，因此如何延緩耐藥和耐藥后的機(jī)制和策略成為研究熱點(diǎn)。臨床前研究[18]提示在EGFR‐TKI用藥早期同步聯(lián)合抗血管生成治療可持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)，延緩耐藥，其作用機(jī)制可能與EGFR突變影響VEGF通路有關(guān)，EGFR的激活可上調(diào)VEGF、VEGFR1的表達(dá)，促進(jìn)血管生成，而靶向EGFR可同時(shí)阻斷VEGF合成，抑制腫瘤血管生成，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤效應(yīng)[19]。

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)一代EGFR‐TKI聯(lián)合貝伐珠單抗療效良好。一項(xiàng)III期臨床研究BeTa試驗(yàn)[20]對(duì)比了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥用于晚期NSCLC二線治療的療效，其亞組分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于EGFR敏感突變的患者，聯(lián)合治療的中位PFS比單藥治療更長(zhǎng)（17.1個(gè)月 vs 9.7個(gè)月），提示聯(lián)合治療的價(jià)值。在此基礎(chǔ)上，日本學(xué)者設(shè)計(jì)了II期臨床研究JO25567[21]對(duì)比晚期EGFR敏感突變的非鱗NSCLC一線使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥的效果，結(jié)果提示聯(lián)合治療可明顯延長(zhǎng)患者的中位PFS（16.0個(gè)月 vs 9.7個(gè)月，P=0.001,5）。我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的III期臨床研究CTONG1509[9]證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼在中國(guó)人群中的療效，聯(lián)合治療方案對(duì)比厄洛替尼單藥治療的中位PFS顯著延長(zhǎng)（18.0個(gè)月 vs 11.3個(gè)月，P＜0.001）。隨后另一項(xiàng)III期臨床研究NEJ026[5]發(fā)現(xiàn)EGFR突變型患者一線使用厄洛替尼和貝伐珠單抗相比厄洛替尼單藥可顯著延長(zhǎng)PFS（16.9個(gè)月 vs 13.3個(gè)月，P=0.016）。以上研究均提示聯(lián)合方案為延緩?fù)砥贜SCLC患者時(shí)間有獲益，但JO25567研究后續(xù)生存期隨訪發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在OS方面并無(wú)明顯獲益（47個(gè)月 vs 47.4個(gè)月，P=0.326,7）[7]，而NEJ026結(jié)果與其相似，PFS的延長(zhǎng)并未轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢(shì)，最終分析發(fā)現(xiàn)進(jìn)展后二線接受奧希替尼治療患者的PFS以及OS均無(wú)明顯獲益，且3級(jí)以上不良反應(yīng)幾乎翻倍[8]，而CTONG1509的OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

2020年發(fā)表的一篇meta分析[22]匯總了包括NEJ026和JO25567在內(nèi)的5項(xiàng)臨床研究，結(jié)果是一代EGFR‐TKI聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比EGFR‐TKI單藥可顯著延長(zhǎng)患者PFS，但對(duì)于客觀緩解率（objective response rate,ORR）和OS無(wú)明顯影響，可能與EGFR‐TKI單藥的反應(yīng)率較高以及研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。安全性方面，聯(lián)合治療發(fā)生蛋白尿和高血壓的不良反應(yīng)率較單藥治療明顯升高。另一篇meta分析[23]納入6項(xiàng)研究對(duì)比聯(lián)合治療和EGFR‐TKI或貝伐珠單抗單藥治療的結(jié)果，同樣發(fā)現(xiàn)了PFS方面的顯著差異，而在ORR和OS方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異。分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療有更高的1級(jí)或2級(jí)高血壓以及腹瀉的發(fā)生率。這些研究結(jié)果提示，聯(lián)合治療的治療相關(guān)不良反應(yīng)率會(huì)隨之提高，因此兩藥的聯(lián)合應(yīng)用仍需篩選合適人群。

基于上述PFS獲益的研究結(jié)果，2020版晚期NSCLC抗血管生成治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)提升了在EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC患者中一線應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療的推薦等級(jí)，并新增了在該人群中應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療的II級(jí)推薦。日本一項(xiàng)II期臨床研究[24]納入42例既往未經(jīng)系統(tǒng)抗腫瘤治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，使用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療，其ORR為73.8%，中位PFS為14.4個(gè)月（95%CI:10.1‐19.2），且EGFR外顯子19突變的患者中位PFS與EGFR外顯子21突變的患者有顯著差異（18.0個(gè)月 vs 9.4個(gè)月，P=0.006），提示EGFR外顯子19敏感突變的患者可能從聯(lián)合治療中獲益更多。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性臨床研究[25]對(duì)比了一代EGFR‐TKI（吉非替尼或厄洛替尼）聯(lián)合貝伐珠單抗和TKI單藥在EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的真實(shí)世界療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合方案取得了比單藥治療更有效的緩解率，ORR分別為95%和74.2%，PFS也顯著延長(zhǎng)（16.5個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.001），3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥治療升高（33% vs 14.1%）。

一代EGFR‐TKI聯(lián)合抗血管生成治療取得了良好效果，而二代及三代EGFR‐TKI聯(lián)合抗血管生成的研究目前沒(méi)有成熟的數(shù)據(jù)，但也有一些研究已取得陽(yáng)性結(jié)果。一項(xiàng)I期臨床研究[26]納入19例EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，予以阿法替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療，研究的ORR達(dá)81.3%，疾病控制率（disease control rate,DCR）達(dá)100%，提示該聯(lián)合治療有良好的疾病控制作用。三代靶向藥奧希替尼的中位PFS比一代、二代藥物更長(zhǎng)，但耐藥后機(jī)制復(fù)雜，在研究奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期EGFR敏感突變的NSCLC一線治療的I期或II期臨床試驗(yàn)中，入組的49例患者有15例（31%）基線有腦轉(zhuǎn)移，12個(gè)月PFS率為76%，中位PFS為19個(gè)月，ORR為80%，其中6例可評(píng)估的腦轉(zhuǎn)移患者ORR達(dá)100%[27]，提示聯(lián)合方案有良好的中樞保護(hù)作用，疾病緩解率良好，但與既往研究數(shù)據(jù)相比未增加療效，仍待大型III期臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證聯(lián)合治療在晚期NSCLC患者尤其是腦轉(zhuǎn)移患者中的作用。綜合各項(xiàng)研究可以發(fā)現(xiàn)EGFR‐TKI聯(lián)合抗血管生成治療具有潛在獲益，但仍有需要探討的問(wèn)題，比如聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)，在治療開(kāi)始即同步聯(lián)用是否比出現(xiàn)緩慢進(jìn)展時(shí)聯(lián)合療效更佳；以及最佳適用人群，不同EGFR敏感突變類(lèi)型、共突變類(lèi)型以及基線有無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者群體接受聯(lián)合治療的療效對(duì)比，均待更多的大型研究探索。

4.3 貝伐珠單抗聯(lián)合ICI 免疫治療是近5年發(fā)展最快的肺癌治療方法，以程序性死亡分子‐1（programmed cell death‐1,PD‐1）及其主要配體（PD‐1 ligand,PD‐L1）抑制劑為代表的ICI改變了NSCLC的治療現(xiàn)狀，但免疫單藥治療的療效仍有待提高。免疫聯(lián)合化療或抗血管生成治療在多種腫瘤中取得了較單一療法更優(yōu)的效果，兩種治療方式可協(xié)同增效，延緩腫瘤細(xì)胞耐藥性的發(fā)生[28,29]。免疫治療和抗血管生成治療具有多重聯(lián)合機(jī)制。一方面，抗血管治療可以降低髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，重塑腫瘤微環(huán)境，并且通過(guò)阻斷VEGF介導(dǎo)的對(duì)樹(shù)突細(xì)胞成熟的抑制，使得結(jié)合腫瘤抗原的T細(xì)胞更有效地啟動(dòng)和活化，增強(qiáng)抗原識(shí)別[30]；另一方面，抗血管治療所產(chǎn)生的血管正?；饔每梢允勾罅康腡細(xì)胞募集到腫瘤部位，實(shí)行殺傷作用[31]。

IMpower150是第一個(gè)探索ICI聯(lián)合抗血管生成和含鉑雙藥化療用于晚期非鱗NSCLC一線治療的療效和安全性的III期研究，已達(dá)到研究終點(diǎn)?；颊?:1:1隨機(jī)分配至接受PD‐L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇（ACP組，402例）、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑和紫杉醇（ABCP組，400例）和貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇（BCP組，400例）。結(jié)果顯示，ABCP組的PFS顯著長(zhǎng)于BCP組（中位PFS：8.3個(gè)月 vs 6.8個(gè)月；HR=0.62，95%CI：0.52‐0.74；P＜0.001），中位OS分析顯示ABCP組的OS明顯長(zhǎng)于BCP組（中位OS：19.2個(gè)月 vs 14.7個(gè)月；HR=0.78，95%CI：0.64‐0.96；P=0.02）[10]。并且，在肝轉(zhuǎn)移亞組分析中，ABCP組的PFS和OS都比BCP組顯著延長(zhǎng)，對(duì)于預(yù)后較差、死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的肝轉(zhuǎn)移患者而言是一個(gè)新的治療選擇。此外，該研究發(fā)現(xiàn)PD‐L1表達(dá)水平不同的患者均有OS優(yōu)勢(shì)，提示獲益人群較廣，其中PD‐L1表達(dá)程度越高，患者獲益越顯著。在不良反應(yīng)方面，各治療組免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率均接近，且未出現(xiàn)新的不良事件，所有不良反應(yīng)都在預(yù)期之內(nèi)，可控性較高。該研究為晚期非鱗NSCLC患者提供了新的聯(lián)合治療模式，OS進(jìn)一步延長(zhǎng)。但目前尚未有研究對(duì)比不同類(lèi)型的ICI聯(lián)合抗血管生成藥物的療效，且真實(shí)世界中的不良反應(yīng)發(fā)生率還待進(jìn)一步研究。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)真實(shí)世界研究[32]回顧了69例使用PD‐1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的晚期NSCLC患者療效情況，在抗血管生成治療藥物的選擇上，有65.2%的患者選擇了貝伐珠單抗，整體人群的ORR為31.9%（95%CI:20.6%‐43.2%），中位PFS為8.37個(gè)月（95%CI:6.5‐10.0），聯(lián)合貝伐珠單抗似乎比聯(lián)合多靶點(diǎn)抗血管靶向藥物更有效，PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)（9.0個(gè)月 vs 5.4個(gè)月），但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.183）。不良反應(yīng)發(fā)生率為62%，大部分為1級(jí)‐2級(jí)，主要有乏力、食欲下降和惡心等胃腸道反應(yīng)，僅有2例發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，總體而言該聯(lián)合治療方案可耐受。

5 小分子抗血管靶向藥物的聯(lián)合治療模式

鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)TKI，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c‐Kit等靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。ALTER0303研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療相比于安慰劑組可以顯著延長(zhǎng)患者的OS（9.63個(gè)月 vs 6.30個(gè)月，P=0.001,8），同時(shí)，PFS也顯著延長(zhǎng)達(dá)3.97個(gè)月（5.37個(gè)月 vs 1.40個(gè)月，P＜0.000,1）。與安慰劑對(duì)比，安羅替尼治療的ORR和DCR均得到了顯著提高，ORR分別為9.18% vs 0.7%（P＜0.000,1）；DCR分別為80.95% vs 37.06%（P＜0.000,1），且安羅替尼整體不良反應(yīng)可耐受[33]。

阿帕替尼是一種小分子VEGFR‐TKI，可通過(guò)抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，從而治療腫瘤。一項(xiàng)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合最佳支持治療對(duì)比安慰劑組用于晚期非鱗NSCLC的三線治療顯著延長(zhǎng)了患者的PFS（4.7個(gè)月 vs 1.9個(gè)月，P＜0.000,1），阿帕替尼組ORR為20.0%，DCR為68.89%。安慰劑組ORR為2.22%，DCR為24.44%，且阿帕替尼耐受良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為蛋白尿、高血壓、手足皮膚反應(yīng)和惡心嘔吐等。3級(jí)‐4級(jí)不良反應(yīng)多為乏力、高血壓、以及手足皮膚反應(yīng)。相比于靜脈用藥抗血管靶向藥物如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等，安羅替尼和阿帕替尼為口服制劑，更方便腫瘤患者長(zhǎng)期服用，患者依從性更高，潛在獲益群體更廣，成為臨床選擇之一。

5.1 小分子抗血管靶向藥物聯(lián)合ICI 在晚期NSCLC患者的一線治療中，小分子抗血管靶向藥物聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑顯示出了良好的療效和耐受性。2019年世界肺癌大會(huì)上，我國(guó)學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為晚期NSCLC一線治療療效和安全性的Ib期研究數(shù)據(jù)，入組患者為驅(qū)動(dòng)基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性、未經(jīng)治療的IIIb期‐IV期NSCLC患者，共納入22例患者，初步分析結(jié)果顯示，共計(jì)16例患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，6例患者實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定，ORR為72.7%，DCR高達(dá)100%[34]。該研究在2020年發(fā)布了最終分析結(jié)果，中位PFS為15個(gè)月，1年P(guān)FS率為71.4%（95%CI:47.2%‐86.0%），中位OS數(shù)據(jù)暫不成熟，但1年OS率達(dá)95.5%（95%CI:71.9%‐99.3%）。安全性方面，有54.5%的患者發(fā)生3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)，但均為可逆毒副反應(yīng)，僅有1例（4.5%）出現(xiàn)3級(jí)以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)（免疫相關(guān)性肺炎）[35]。

在晚期NSCLC患者的后線治療中，小分子抗血管靶向藥物聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑同樣帶來(lái)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和OS的希望。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）國(guó)際會(huì)議上發(fā)布了阿帕替尼聯(lián)合PD‐1抑制劑卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC患者的Ib期臨床研究結(jié)果，研究入組27例二線或二線以上化療失敗的晚期NSCLC患者，分別接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼250 mg或375 mg。結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的ORR達(dá)到41.2%，DCR達(dá)到94.1%。阿帕替尼250 mg組的中位PFS達(dá)到24周，375 mg組尚在隨訪中。耐受性考察結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼250 mg組發(fā)生1例厭食、1例支氣管胸膜瘺，僅1例患者中斷卡瑞利珠單抗給藥。相對(duì)于375 mg組（6例不良反應(yīng)事件）顯示出更好的耐受性及良好的抗腫瘤療效[36]。該研究證實(shí)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療NSCLC的有效性及安全性。2019年ASCO國(guó)際會(huì)議上發(fā)布阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC患者的II期臨床研究數(shù)據(jù)，入組96例既往經(jīng)過(guò)一線或一線以上系統(tǒng)化療的晚期NSCLC患者，ORR為30.8%，PFS為5.9個(gè)月[37]。

綜合療效和安全性角度，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼250 mg方案顯示出更好的耐受性及良好的抗腫瘤療效，在NSCLC各線治療中都有望發(fā)揮其增強(qiáng)協(xié)同效用，為化療失敗的患者提供了新的治療策略，但對(duì)于一線使用免疫治療的患者群體，即使初始免疫治療有效（部分或完全緩解），仍有74%的患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)生獲得性耐藥[38]，目前針對(duì)免疫獲得性耐藥的治療策略也在不斷探索中。III期臨床研究OAK試驗(yàn)納入既往接受一線至二線化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，1:1比例隨機(jī)分配到PD‐L1抑制劑阿替利珠單抗組和多西他賽組，其中阿替利珠單抗組共425例，疾病進(jìn)展332例，使用阿替利珠單抗疾病進(jìn)展患者分為3組：繼續(xù)使用阿替利珠單抗治療、使用方案規(guī)定以外的其他抗癌治療、不使用其他任何抗癌治療，結(jié)果表明，3組中位OS分別為12.7個(gè)月、8.8個(gè)月、2.2個(gè)月，繼續(xù)使用PD‐L1跨線治療的患者OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)[39]。Ib期/II期臨床研究Keynote 146納入既往接受過(guò)≤二線治療患者，接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗，納入21例NSCLC患者中既往接受過(guò)一線、二線、三線、四線治療患者數(shù)分別為3例、7例、10例、1例，其中既往二線及以上治療接受過(guò)納武利尤單抗治療的患者有9例，24周ORR達(dá)33%，PFS達(dá)5.9個(gè)月[40]。日本一項(xiàng)回顧性研究[41]收集2015年12月‐2018年3月使用納武利尤單抗后使用帕博利珠單抗患者共12例，治療線數(shù)三線、四線分別為4例、8例，中位PFS達(dá)3.1個(gè)月（1.2個(gè)月‐12.6個(gè)月）。

以上研究結(jié)果提示免疫跨線治療可能為一線免疫治療后進(jìn)展的患者進(jìn)一步延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和OS，而此前研究也證實(shí)了抗血管生成藥物與ICI的協(xié)同增效作用，可能使經(jīng)免疫治療失敗的患者群體獲益。目前尚未有在這類(lèi)群體中應(yīng)用免疫聯(lián)合治療的研究結(jié)果公布，但已有多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，如II期臨床研究NCT03689855與NCT03083808、III期臨床研究NCT04471428與NCT03976375等（表1）。

表1 經(jīng)一線免疫治療進(jìn)展后行免疫治療聯(lián)合化療或抗血管生成治療晚期NSCLC的開(kāi)展中的臨床研究Tab 1 Ongoing clinical trials on combining immunotherapy and chemotherapy or anti-angiogenic agents in advanced NSCLC patients previously treated with first-line immunotherapy

5.2 小分子抗血管靶向藥物聯(lián)合EGFR‐TKI 目前，小分子抗血管靶向藥物因其有效性、安全性和便利性正在成為科學(xué)研究和臨床應(yīng)用關(guān)注的熱點(diǎn)，而安羅替尼、阿帕替尼與EGFR‐TKI聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC的多項(xiàng)研究正在開(kāi)展中，目前暫無(wú)大型III期臨床研究的最終結(jié)果公布。2020年發(fā)表了ACTIVE研究（NCT02824458）[42]的初步分析結(jié)果，研究旨在探索阿帕替尼聯(lián)合一代EGFR‐TKI吉非替尼一線治療晚期非鱗NSCLC患者的療效及安全性，共納入13例患者，隊(duì)列A（阿帕替尼500 mg+吉非替尼250 mg組）6例，隊(duì)列B（阿帕替尼250 mg+吉非替尼250 mg組）7例，共11例患者療效可評(píng)估，ORR為81.8%，DCR為90.9%，總體的中位PFS為13.4個(gè)月，隊(duì)列A的中位PFS為19.2個(gè)月，接近RELAY研究的中位PFS數(shù)據(jù)，而隊(duì)列B的中位PFS為13.4個(gè)月。兩個(gè)隊(duì)列的中位PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且截至中位隨訪29.7個(gè)月，OS數(shù)據(jù)暫未成熟。安全性方面，有13例患者觀察到不良反應(yīng)事件，最普遍的不良反應(yīng)事件為皮疹（84.6%）、腹瀉（69.2%）、高血壓（69.2%）、蛋白尿（53.8%）和手足綜合征（30.8%），均為1級(jí)‐2級(jí)，不良反應(yīng)均可耐受。研究的初步結(jié)果提示了小分子抗血管靶向藥物與EGFR‐TKI在驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)陽(yáng)性的肺癌患者中有應(yīng)用的前景，但仍需大樣本的III期臨床研究及更成熟的OS數(shù)據(jù)提供證據(jù)支持。

綜合以上臨床研究的結(jié)果，抗血管生成藥物與其他抗腫瘤全身治療的聯(lián)合應(yīng)用有潛力成為延緩患者耐藥和復(fù)發(fā)時(shí)間、延長(zhǎng)患者OS的新的治療策略，但研究結(jié)果仍待豐富，如大型III期臨床研究的主要終點(diǎn)等更能提供證據(jù)，真實(shí)世界中運(yùn)用的效果也是令人期待的數(shù)據(jù)?？偠灾?，聯(lián)合治療對(duì)于晚期NSCLC是新的發(fā)展趨勢(shì)，其中抗血管生成藥物聯(lián)合化療、靶向治療以及ICI均可協(xié)同增效，不同程度地提高抗腫瘤作用，有助于延緩患者耐藥時(shí)間，并延長(zhǎng)OS，獲益群體廣，療效理想，安全性好。