李芷君 時(shí)靜 王增亮 陳海生 劉玉國

維生素D是一種類固醇激素，主要來源于皮膚暴露在陽光下的內(nèi)源性合成。天然維生素D進(jìn)入身體后，在肝臟內(nèi)羥基化形成25‐羥基維生素D [25（OH）D]，然后在腎臟中被激活為1,25‐二羥基維生素D［1,25（OH）2D3］[1]。1,25（OH）2D3與維生素D受體調(diào)節(jié)各種維生素D應(yīng)答基因的表達(dá)，大約有2,000個基因受1,25（OH）2D3分子調(diào)控[1‐4]。由于維生素D調(diào)控較為廣泛的靶標(biāo)基因，不難理解維生素D在各種病理過程中發(fā)揮著重要作用，除調(diào)節(jié)鈣、磷體內(nèi)的代謝平衡和骨代謝外，還與自身免疫性疾病、代謝綜合征、心血管疾病，甚至與癌癥發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)[1]。

國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究均已證明維生素D對癌癥預(yù)防的重要性及維生素D缺乏與人類多種癌癥相關(guān)[5,6]，維生素D水平越高，癌癥（如乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌）的發(fā)病率和死亡率越低[5,6]。另外，由于癌癥患者身體機(jī)能降低、飲食攝入量不足、化療引起的相關(guān)癥狀以及較少外出暴露陽光等因素，更易出現(xiàn)維生素D缺乏的情況[6]。因此，近二十年來國內(nèi)外篩查維生素D缺乏情況急劇增加。其他國家的一些研究[7]顯示，在癌癥幸存者中維生素D缺乏率占70%以上。然而，關(guān)于中國癌癥患者維生素D水平的研究還未見報(bào)道。

維生素D在體內(nèi)以25（OH）D作為主要儲存形式，25（OH）D含量是國際上通行的衡量人體維生素D營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，因此在本研究中我們回顧性分析了山東省腫瘤醫(yī)院癌癥患者血清25（OH）D濃度來評估維生素D的營養(yǎng)狀況，并分析與其相關(guān)的影響因素，為進(jìn)一步實(shí)施營養(yǎng)干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2017年7月‐2019年6月在山東省腫瘤醫(yī)院就診并檢測血清25（OH）D水平的癌癥患者，本研究方案經(jīng)山東省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：E2315）。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 25（OH）D檢測由山東省腫瘤醫(yī)院治療藥物檢測室使用LK3000V維生素檢測儀（天津蘭標(biāo)電子科技發(fā)展有限公司）測定[8]。簡要步驟如下：①血樣處理：首先采集肘靜脈血1 mL，置于不含添加劑的普通血清真空采血管中，室溫下4,000 r/min離心8 min。然后取80 μL血清與2 mL樣品處理溶液（天津蘭標(biāo)電子科技發(fā)展有限公司提供）混合；②電極活化：預(yù)處理：實(shí)驗(yàn)前，用鏡頭紙沾少許酒精，擦拭電極表面；實(shí)驗(yàn)中，如發(fā)現(xiàn)曲線不平滑或電極附著力差，則在絨布臺拋光座上撒少許拋光粉，用超純水澆濕，手握電極使垂直臺座，以“8”字形打磨拋光；電極拋光后用超純水沖洗，沖掉電極探頭表面吸附的拋光粉及雜物。電極活化：將拋光好的工作電極分別插入對應(yīng)電極插座，兩根氯化銀輔助電極針分別插在兩邊，使輔助電極緊貼工作電極，但兩輔助電極不能互相接觸，以免短路。將盛有2 mL樣品處理液的樣品管置于工作臺旋轉(zhuǎn)杯內(nèi)，進(jìn)行電極活化，檢測項(xiàng)目電極活化均可在2 min之內(nèi)完成；③樣品檢測：最后采用LK3000V維生素檢測儀將混勻的樣本處理液放置在工作臺的旋轉(zhuǎn)杯中，點(diǎn)擊選擇鍵進(jìn)行檢測。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入在山東省腫瘤醫(yī)院就診并進(jìn)行血清25（OH）D檢測的癌癥患者，有多次入院記錄的患者按照患者入院次數(shù)進(jìn)行納入統(tǒng)計(jì)。

1.2.3 一般資料收集 通過病案查詢獲得調(diào)查對象的年齡、性別、身高、體重、25（OH）D濃度、檢測25（OH）D的季節(jié)、所患癌癥種類、從癌癥診斷至檢測25（OH）D的時(shí)間（簡稱診斷時(shí)長），并計(jì)算體重指數(shù)[身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）=體重（kg）/身高的平方（m2） ]。

1.2.4 分類標(biāo)準(zhǔn) 維生素D營養(yǎng)狀態(tài)劃分標(biāo)準(zhǔn)：本研究根據(jù)美國內(nèi)分泌協(xié)會臨床實(shí)踐指南[9]，維生素D缺乏定義為25（OH）D濃度低于20.00 ng/mL。

其他指標(biāo)分類標(biāo)準(zhǔn)：年齡變量分為4組（≤17歲、18歲‐40歲、41歲‐65歲、≥66歲）。測試季節(jié)定義為：春季（3月‐5月）、夏季（6月‐8月）、秋季（9月‐11月）和冬季（12月‐2月）。BMI分為3組：體重不足（≤18.49 kg/m2）、正常（18.50 kg/m2‐23.99 kg/m2）和肥胖（≥24.00 kg/m2）。診斷時(shí)長分為4組：0個月‐3個月、4個月‐12個月、13個月‐36個月、≥37個月。所患癌種按部位分為乳腺癌、肺癌、食管‐胃癌、結(jié)直腸癌和其他癌種。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計(jì)數(shù)資料以頻率和百分比（%）表示。正態(tài)分布兩獨(dú)立樣本比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布兩獨(dú)立樣本比較選用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用多元逐步回歸法對影響25（OH）D濃度的因素進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人群基本資料 該研究最終納入2,487例，其中男性1,173例（47.17%），女性1,314例（52.83%）。平均年齡為（55.20±12.80）歲（范圍：5歲‐90歲），癌癥診斷包括乳腺癌（24.21%）、肺癌（13.67%）、食管‐胃癌（16.89%）、結(jié)直腸癌（9.85%）及其他類型的癌癥（35.38%）。25（OH）D的檢測季節(jié)春、夏、秋、冬所占比例分別為37.39%、22.68%、18.82%和21.11%。診斷時(shí)長平均為（12.65±21.45）個月（范圍：0個月‐199個月）。25（OH）D濃度的平均值為（12.70±6.82）ng/mL。2,293例患者25（OH）D水平低于20.00 ng/mL，25（OH）D缺乏比率為92.20%。

2.2 單因素分析結(jié)果 在單因素分析中，如表1所示，年齡（P=0.02）、BMI（P=0.002）、季節(jié)（P=0.013）、癌癥類型（P＜0.001）與25（OH）D濃度相關(guān)，這些因素納入多元線性回歸模型中。25（OH）D濃度在性別之間沒有差異，與診斷時(shí)長也沒有差異。表2顯示維生素D缺乏患病率在不同年齡段（P=0.049）、BMI（P=0.044）和癌癥類型（P=0.003）中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 研究對象一般人口學(xué)特征及血清25（OH）D濃度水平（n=2,487）Tab 1 Characteristics of study participants and comparison of 25(OH)D concentration according to clinical variables (n=2,487)

表2 維生素D缺乏的分布情況Tab 2 Distribution of participants’characteristics according to vitamin D deficiency

2.3 多因素分析結(jié)果 在多因素分析中，多元線性回歸模型確定了BMI（β=0.71,P=0.002）、年齡（β=‐0.56,P=0.019）、季節(jié)（與夏季相比，冬季β=‐0.99，P=0.004；秋季β=‐0.76，P=0.036）和癌癥的類型（與其他類型的癌癥相比，肺癌β=‐1.17，P=0.006；食管‐胃癌β=‐1.45，P＜0.001；結(jié)直腸癌β=‐1.05，P=0.028）與25（OH）D濃度相關(guān)（表3）。25（OH）D的濃度與BMI呈顯著正相關(guān)，和年齡呈負(fù)相關(guān)。與夏季相比，25（OH）D濃度在冬季和秋季較低。與其他種類癌癥患者相比，肺癌、食管‐胃癌或結(jié)直腸癌患者的25（OH）D濃度較低。

表3 多元線性回歸分析中25（OH）D濃度的決定因素Tab 3 The determinants of 25(OH)D concentration in multiple linear regression analysis

3 討論

在我們的研究中，癌癥患者維生素D缺乏的患病率高達(dá)92.20%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的中國普通人群的數(shù)據(jù)（64.70%‐89.00%）[10‐15]。這一結(jié)果與國外的大多數(shù)研究一致。Tangpricha等[16]和Sinha等[17]報(bào)道了兩項(xiàng)病例對照研究均顯示癌癥患者維生素D缺乏的比例高于健康對照組，但另一項(xiàng)韓國的病例對照研究[18]顯示癌癥幸存者中維生素D缺乏的患病率與對照組沒有明顯差異（62.70% vs 62.70%）。這些研究不一致的結(jié)果可能是由于研究設(shè)計(jì)、樣本大小、研究人口、癌癥診斷、癌癥治療相關(guān)的因素及維生素D的補(bǔ)充和評估方法造成的。與之前的大多數(shù)研究[19‐22]一致，我們觀察到老年人維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)更高。這是因?yàn)樗ダ辖档土巳梭w皮膚產(chǎn)生足夠數(shù)量維生素D的能力，減少了從食物中吸收維生素D的能力。我們的研究[12,22]還發(fā)現(xiàn)，冬季和秋季的25（OH）D檢測濃度低于夏季。之前的報(bào)告也顯示了類似的結(jié)果，這可能是因?yàn)槿藗冊诤涞募竟?jié)缺乏足夠的陽光照射和花更少的時(shí)間在戶外運(yùn)動上。

有研究[22‐25]提出，肥胖人群中25（OH）D濃度較低是由于多種因素造成的，如脂肪中維生素D的過度隔離和儲存、體內(nèi)脂肪池的清除增加以及日照減少。然而，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)維生素D的水平隨著BMI的增加而持續(xù)下降，這可能是由于我們的研究中體重不足的受試者比例很?。?.30%）。此外，還有研究[26]并不認(rèn)為BMI是肥胖的可靠指標(biāo)，這是因?yàn)樗荒軈^(qū)分脂肪組織和其他組織。

在我們的研究中，肺癌、食管‐胃癌、結(jié)直腸癌患者維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)高于其他類型的癌癥患者，乳腺癌患者與其他癌癥患者相比維生素D缺乏無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。維生素D缺乏已發(fā)現(xiàn)與多種癌癥[3,7,27]有關(guān)，包括結(jié)直腸癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌等。然而，大多數(shù)研究都局限于樣本相對較小、某一種特定類型的癌癥，對不同類型癌癥幸存者維生素D缺乏情況的比較目前還缺乏流行病學(xué)證據(jù)。

我們還查詢了關(guān)于癌癥患者如何補(bǔ)充維生素D的相關(guān)文獻(xiàn)[6,28]。這些研究提出對維生素D不足患者推薦的劑量范圍為8,000 IU‐50,000 IU，每周1次‐3次[6]。然而，另一篇關(guān)于癌癥患者補(bǔ)充維生素D的綜述[28]顯示，維生素D補(bǔ)充劑提高循環(huán)骨化二醇水平的功效尚不清楚，標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充方案維生素D3＜1,000 IU/d可能不能維持足夠的水平。這些也提示我們在進(jìn)行抗癌治療的同時(shí)，還應(yīng)考慮對癌癥患者維生素D水平的監(jiān)測和維生素D的補(bǔ)充。

根據(jù)我們查閱的文獻(xiàn)，目前還未見關(guān)于中國癌癥患者維生素D營養(yǎng)狀況的報(bào)道，本文尚屬首次。然而，我們的研究仍然存在一些局限性。由于研究的設(shè)計(jì)，一些重要的變量，如飲食習(xí)慣、陽光照射和維生素D的補(bǔ)充沒有在所有的受試者中獲得，化療、放療、手術(shù)等癌癥治療因素也未納入分析。

綜上所述，癌癥患者維生素D缺乏程度較高。年齡、BMI、季節(jié)、所患癌種均可能影響維生素D的水平。這提示我們應(yīng)該考慮加強(qiáng)對癌癥患者維生素D水平的監(jiān)測及適當(dāng)補(bǔ)充，但還需要進(jìn)一步的臨床研究并評估維生素D水平與癌癥患者生存結(jié)果之間的因果關(guān)系。

Author contributions

Li ZJ and Shi J conceived and designed the study.Wang ZL,Chen HS provided cases.Li ZJ analyzed the data.Li ZJ and Shi J contributed analysis tools.Li ZJ,Shi J and Liu YG provided critical inputs on design,analysis,and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.