秦昆鵬 王志云 高 騫 趙玉蓉

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南畜禽安全生產(chǎn)協(xié)同創(chuàng)新中心，長沙 410128)

乙酸是動物體內(nèi)主要的短鏈脂肪酸，在動物的血液、組織內(nèi)和排泄物中以游離酸的形式存在。研究發(fā)現(xiàn)其不僅可以維持機體能量平衡及代謝穩(wěn)態(tài)、影響機體免疫等[1]，還對動物脂肪代謝有重要調(diào)節(jié)作用[2]。乙酸不僅可以調(diào)節(jié)脂肪細胞分化，還可以抑制機體脂肪沉積，改善和預(yù)防肥胖及肥胖相關(guān)疾病。深入研究乙酸對脂肪代謝的影響和調(diào)控機制，對于減少畜禽體內(nèi)過多的脂肪沉積、提高畜禽生產(chǎn)的效益、減少畜禽生產(chǎn)過程中的飼料損失、治療肥胖及胰島素抵抗等肥胖相關(guān)疾病具有重要意義。本文綜述了乙酸對脂肪代謝的影響及其機制。

1 乙酸的來源

在機體內(nèi)，乙酸主要來源于結(jié)腸內(nèi)的細菌發(fā)酵。其主要發(fā)酵底物為未消化的碳水化合物，包括抗性淀粉和膳食纖維及未吸收的糖、改性纖維素等[3]。由于近端結(jié)腸發(fā)酵底物濃度最高，所以結(jié)腸發(fā)酵主要發(fā)生在近端結(jié)腸。抗性淀粉和膳食纖維等發(fā)酵底物在糖分解菌作用下經(jīng)由糖酵解途徑形成丙酮酸，自丙酮酸后，在不同細菌發(fā)酵作用下可形成不同產(chǎn)物[4]。能夠通過發(fā)酵作用產(chǎn)生乙酸的細菌有多種，如瘤胃球菌屬、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、雷普沃氏菌屬以及擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和大部分腸桿菌。丙酮酸在上述微生物的作用下通過乙酰輔酶A途徑可以被轉(zhuǎn)化為乙酸[5]。另外，還有研究報道“Wood-Ljungdahl通路”也是微生物作用下產(chǎn)生乙酸的重要途徑，鏈球菌屬和羧酸菌屬可以通過該通路產(chǎn)生乙酸[6]。除了未消化的碳水化合物，殘留的蛋白質(zhì)也可以作為發(fā)酵底物。隨著發(fā)酵底物向結(jié)腸后端遷移，碳水化合物發(fā)酵開始終結(jié)，pH上升，蛋白質(zhì)發(fā)酵逐漸活躍，腸道細菌可以分泌蛋白酶和肽酶將蛋白質(zhì)降解為寡肽和氨基酸[7]。在微生物作用下谷氨酸、絲氨酸、組氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、甘氨酸和賴氨酸都可以經(jīng)氨基酸脫氨基作用生成乙酸[5]。結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)生的乙酸主要通過“在轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)下的陰離子交換”和“質(zhì)子化擴散”這2種方式被結(jié)腸上皮細胞頂端膜吸收，隨后經(jīng)門靜脈快速被肝臟吸收[8]。乙酸在肝臟中的代謝較少，大部分進入外周循環(huán)，隨血液運輸?shù)礁鱾€組織，并對機體代謝產(chǎn)生重要調(diào)控作用[9]。

2 乙酸作用的短鏈脂肪酸受體

G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPR)41和43(也稱為FFA3和FFA2)是目前研究確認的2種短鏈脂肪酸受體，均屬于視紫紅質(zhì)樣(A類)GPR，屬于GPR40家族，基因位于GPR40-43基因簇上。GPR可以與不同類型的G蛋白偶聯(lián)，GPR41僅與Gα(i/o)G蛋白偶聯(lián)，而GPR43可以與Gαq和Gα(i/o)G蛋白偶聯(lián)，并在體內(nèi)發(fā)揮不同的調(diào)控作用[10]。GPR41和GPR43廣泛表達于各個組織中，在脂肪細胞、免疫細胞、腸內(nèi)分泌L細胞、胰島細胞等細胞中均有表達[11]。

血液中乙酸鹽的濃度為100～150 μmol/L，遠高于丙酸(4～5 μmol/L)和丁酸(1～3 μmol/L)[12]，處于激活短鏈脂肪酸受體(GPR41和GPR43)的范圍內(nèi)。乙酸經(jīng)血液循環(huán)到達特定組織后，作為配體與GPR結(jié)合。該受體可充當(dāng)鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，誘導(dǎo)Gα亞基中的二磷酸鳥苷(GDP)轉(zhuǎn)化成三磷酸鳥苷(GTP)，并且和Gβγ異二聚體解離[13]。Gα亞基和Gβγ異二聚體解離之后均可觸發(fā)下游效應(yīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白和基因的表達。

3 乙酸對脂肪細胞分化的影響及其作用機制

3.1 乙酸對脂肪細胞分化的影響

脂肪組織是體內(nèi)高度可塑的器官，在能量平衡中起關(guān)鍵作用。在營養(yǎng)過剩的條件下，脂肪組織通過增大脂肪細胞體積或增加脂肪細胞數(shù)量來儲存能量。但是，脂肪細胞的肥大會引起纖維化和炎癥，促進代謝性疾病的發(fā)生。相反的是，由祖細胞分化成脂肪細胞引起的增生性生長，對于維持脂肪組織功能和預(yù)防代謝疾病有至關(guān)重要的作用[14]。大量研究表明，乙酸對于脂肪細胞的分化有促進作用。孫超等[15]報道，用乙酸分別處理小鼠前體脂肪細胞24和48 h，發(fā)現(xiàn)在小鼠前體脂肪細胞內(nèi)脂肪分化標志物過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)的mRNA表達量均顯著增加，并且顯著促進了前脂肪細胞的分化。在體外試驗中，Hong等[16]報道，乙酸鹽可以通過激活GPR43使脂肪細胞分化標志物PPARγ2的mRNA表達量顯著提高，從而促進3T3-L1細胞的分化。Hu等[17]報道，用乙酸鹽處理小鼠永生棕色脂肪細胞系IM-BAT細胞，發(fā)現(xiàn)乙酸鹽可以促進IM-BAT細胞的成脂分化，其不僅使IM-BAT細胞中PPARγmRNA的表達量顯著增加，同時還使在棕色脂肪細胞中特異性表達的線粒體內(nèi)膜解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)mRNA的表達量顯著增加，并且這種促進作用依賴于乙酸對GPR43的激活。

3.2 乙酸影響脂肪細胞分化的作用機制

乙酸促進脂肪細胞的分化涉及多個通路和機制，并且各個通路和機制之間互相聯(lián)系和影響(圖1)。乙酸可以作為配體激活前脂肪細胞上的短鏈脂肪酸受體GPR43，通過激活GPR43來介導(dǎo)脂肪細胞分化的相關(guān)通路。GPR43激活后其Gα(i/o)亞基與Gβγ亞基分離；Gα(i/o)亞基可以介導(dǎo)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)通路引起環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的活化；Gβγ亞基則通過介導(dǎo)磷脂酶C-蛋白激酶C-ERK信號通路(PLC-PKC-ERK pathway)引起CREB活化[18]。CREB是脂肪細胞分化的關(guān)鍵調(diào)控通路因子，其可以刺激脂肪細胞分化關(guān)鍵調(diào)控因子CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)的表達[19]。C/EBPβ不僅可以激活前脂肪細胞有絲分裂擴增期間細胞周期基因的表達，而且還可以誘導(dǎo)PPARγ和C/EBPα的表達[20]。PPARγ和C/EBPα兩者協(xié)同控制著脂肪細胞內(nèi)一些特異性基因和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，促進前脂肪細胞分化為終末脂肪細胞。另外，在脂肪細胞中特異性表達的基因也受CREB的直接調(diào)控，CREB活化后與幾種脂肪細胞特異性基因——磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)、脂肪酸合成酶(FAS)的啟動子中假定cAMP反應(yīng)元件(CRE)序列結(jié)合[19]，從而促進上述基因的表達。

GPR43：G蛋白偶聯(lián)受體43 G protein-coupled receptor 43；PLC：磷脂酶C phospholipase C；PKC：蛋白激酶C protein kinase C；ERK1/2：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 extracellular regulated protein kinases 1/2；CREB：環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 cAMP-response element binding protein；CRE：cAMP反應(yīng)元件 cAMP response element；C/EBPβ：CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β CCAAT/enhancer binding protein β；C/EBPα：CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α CCAAT/enhancer binding protein α；PPARγ：過氧化物酶體增殖物激活受體γ peroxisome proliferators-activated receptors γ；p38MAPK：p38絲裂原活化蛋白激酶 p38 mitogen-activated protein kinase；PTEN：蛋白酪氨酸磷酸酶基因 gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten；FoxO1：叉頭轉(zhuǎn)錄因子1 forkhead box transcription factor 1；PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶 phosphatidylinositol 3-kinase;Akt：絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 protein kinase B。

乙酸對脂肪細胞分化的調(diào)控還與p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)通路相關(guān)，乙酸可以通過介導(dǎo)前脂肪細胞p38MAPK通路促進其分化[15]。乙酸介導(dǎo)p38MAPK通路也與GPR43的激活有關(guān)，已經(jīng)有研究表明，乙酸可以通過激活GPR43來增加p38MAPK的磷酸化[21]。目前，有在人單核細胞中GPR43通過Gαq亞基誘導(dǎo)p38MAPK磷酸化的報道[21]，但關(guān)于GPR43激活如何在前脂肪細胞或脂肪細胞中誘導(dǎo)p38磷酸化的機制未見報道，所以前脂肪細胞中GPR43激活促進p38MAPK磷酸化的分子機制尚不清楚。已經(jīng)研究報道p38MAPK的磷酸化可以激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子C/EBPβ和PPARγ[22]，繼而促進靶基因的表達和脂肪細胞的分化過程。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號通路也是脂肪細胞分化的重要調(diào)控通路[23]。PI3K/Akt信號通路調(diào)控的叉頭轉(zhuǎn)錄因子1(FoxO1)是一種重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其可以參與前脂肪細胞成脂分化過程的調(diào)控[24]。研究表明，F(xiàn)oxO1在前脂肪細胞克隆擴增后的終末分化早期起著重要調(diào)控作用，克隆擴增完成時FoxO1的積累可以增強PPARγ和C/EBPα的表達，進而促進終末分化過程[25]。PI3K/Akt信號通路的激活可以導(dǎo)致FoxO1的磷酸化[26]。在細胞核內(nèi)，磷酸化的FoxO1會被轉(zhuǎn)運至核外細胞質(zhì)，其轉(zhuǎn)錄活性由于核內(nèi)FoxO1數(shù)量的減少而降低，從而使FoxO1靶基因的表達被抑制[27]。乙酸激活GPR43后，其G(i/o)βγ亞基通過G(i/o)βγ-PLC-PKC途徑激活蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)[28]；PTEN的激活可以抑制Akt的磷酸化，從而抑制FoxO1磷酸化，阻止其從細胞核向細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運，上調(diào)其轉(zhuǎn)錄活性，進而促進脂肪細胞的分化。

4 乙酸對脂肪沉積的影響及其作用機制

脂肪沉積與機體的代謝穩(wěn)態(tài)和能量平衡相關(guān)聯(lián)。隨著對乙酸影響脂肪代謝的深入研究，大量研究都表明乙酸通過多種途徑降低了機體脂肪沉積，對機體代謝穩(wěn)態(tài)和能量平衡產(chǎn)生積極影響。

4.1 乙酸通過影響能量攝入減少脂肪沉積

乙酸是食醋中主要的功能成分。在生活中，經(jīng)常能聽到飲醋可以減肥的說法。飲醋之所以能減肥是因為乙酸的攝入，乙酸可以抑制食欲，通過減少能量攝入達到減肥的目的。其作用機制之一是通過介導(dǎo)腸腦軸來調(diào)節(jié)食欲[29]。乙酸可以激活腸道組織中短鏈脂肪酸受體來刺激腸道激素肽YY(PYY)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌[30-31]；PYY與GLP-1可以刺激腸道迷走神經(jīng)將腸道信號傳遞至下丘腦。GLP-1與PYY不僅可以抑制下丘腦弓狀核(ARC)中促進食欲的中性神經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)元，還可以激活抑制食欲的阿黑皮素原(POMC)神經(jīng)元，從而影響食欲和飽腹感，抑制胃排空[32]。除了介導(dǎo)腸腦軸以外，乙酸還可以通過激活脂肪組織中的GPR43來刺激瘦素的分泌[33]。瘦素可以穿過血腦屏障作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，其不僅可以抑制脂肪合成，還可以通過增加POMC的表達，并降低NPY和刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)的表達來抑制食欲[2]。另外，乙酸自身也可以穿過血腦屏障，作為信號分子直接作用于下丘腦神經(jīng)元，激活神經(jīng)元內(nèi)乙酰羧化酶A，從而介導(dǎo)神經(jīng)肽表達來抑制食欲，減少能量攝入[34]。

4.2 乙酸通過增強線粒體代謝減少脂肪沉積

在真核生物體內(nèi)，線粒體是提供能量的結(jié)構(gòu)，其不僅是氧化代謝的場所，也是脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)最終氧化釋放能量的部位。線粒體代謝的增強能增加耗能及產(chǎn)熱，而甘油三酯是機體耗能及產(chǎn)熱的主要原料，所以線粒體代謝的增強可以增加甘油三酯的利用，將脂肪轉(zhuǎn)化為能量供給全身或者通過產(chǎn)熱散發(fā)，從而減少脂肪沉積。研究表明，乙酸可以促進棕色脂肪細胞線粒體生成及其線粒體UCP1的表達[17]，后者可以介導(dǎo)H+內(nèi)流，使呼吸鏈短路，將能量通過產(chǎn)熱的方式消耗。乙酸促進棕色脂肪細胞線粒體生成和UCP1表達也與乙酸通過激活GPR43介導(dǎo)CREB的激活有關(guān)。CREB的激活上調(diào)了PPARγ共激活因子-1α(PGC-1α)和UCP1的表達[35-36]。PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)劑[37]，其表達會增強核呼吸因子-1(NRF-1)和核呼吸因子-2(NRF-2)的轉(zhuǎn)錄，從而增強電子傳輸鏈復(fù)合體中細胞色素c氧化酶Ⅳ、β-ATP合酶和細胞色素c等核編碼線粒體亞基的表達以及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mtTFA)的表達[38-39]；mtTFA可以易位至線粒體并刺激線粒體DNA復(fù)制和基因表達，從而促進線粒體生成[40]。

乙酸還可以刺激白色脂肪組織褐變，使白色脂肪細胞線粒體數(shù)量及能耗增加。乙酸誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變是通過上調(diào)PR結(jié)構(gòu)域蛋白16(PR domain-containing 16,PRDM16)的表達實現(xiàn)的。Sahuri-Arisoylu等[41]報道醋酸鹽的攝入能使小鼠皮下脂肪組織褐變，并且使PRDM16的表達顯著增加，PGC-1α的表達也呈相似趨勢。PRDM16在白色脂肪組織和棕色脂肪組織相互轉(zhuǎn)化的過程中起著“開關(guān)”的作用[42]，其作用機制為：PRDM16可以直接通過與蛋白質(zhì)結(jié)合來激活PGC-1(PGC-1α、PGC-1β)；白色脂肪組織內(nèi)PGC-1的表達增加促進了線粒體的生成，并且調(diào)控棕色脂肪細胞特性基因的表達[43]。

4.3 乙酸通過影響脂肪氧化分解和合成減少脂肪沉積

脂肪沉積與脂肪的氧化分解和合成緊密相關(guān)。研究表明，乙酸可以促進體內(nèi)脂肪酸的氧化、抑制肝臟內(nèi)脂肪的從頭合成，從而減少脂肪沉積。乙酸影響脂肪氧化分解和從頭合成的主要作用機制有以下幾種：1)乙酸可以誘導(dǎo)腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活來調(diào)控脂肪的氧化和從頭合成[44]。乙酸被機體吸收后可以轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，該過程需要乙酰輔酶A合成酶1(ACS1)的催化，并且會消耗大量的ATP，產(chǎn)生大量的一磷酸腺苷(AMP)，AMP/ATP的比值增加誘導(dǎo)了AMPK的激活[45]。AMPK對機體的代謝有重要調(diào)控作用，尤其是在脂肪代謝的調(diào)控中，AMPK的激活可以增強脂肪的氧化分解，調(diào)控肝臟內(nèi)脂肪的從頭合成[46]。乙酸可以通過激活A(yù)MPK上調(diào)PPARα的表達[47]、下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的表達[48]，而PPARα和SREBP-1c均是影響脂肪代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Araújo等[49]報道，乙酸通過激活A(yù)MPK/PGC-1α/PPARα通路促進腸道上皮細胞對飲食脂類氧化分解來促進飲食脂類的消耗，進而減少飲食脂類與載脂蛋白結(jié)合釋放入淋巴液和血液。Li等[44]報道，乙酸可以激活BRL-3A細胞AMPK增加PPARα的表達，減少SREBP-1c的表達，并上調(diào)脂肪氧化基因的表達，降低生脂基因的表達。PPARα表達的上調(diào)可以促進肉堿棕櫚酰易位酶(carnitine acetyltranslocase,CPT)-1、CPT-2[50]、脂肪酸β氧化限速酶?；o酶A氧化酶(ACO)[51]、長鏈酰基輔酶A合成酶-1(ACSL-1)的表達[52]，從而促進脂肪酸運輸、活化和β-氧化，增強脂肪的氧化分解。SREBP-1c則與脂肪合成密切相關(guān)[53]，可以調(diào)控脂肪從頭合成相關(guān)酶的表達，如硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(SCD-1)[53]、乙酰輔酶A羧化酶α(ACCα)[54]、FAS的表達均受其調(diào)控[55]。SREBP-1c表達的下調(diào)可以抑制ACCα、FAS和SCD-1的表達，從而抑制肝臟內(nèi)脂肪的從頭生成，減少肝臟和機體的脂肪沉積。2)乙酸通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路，減少脂肪從頭合成來降低機體脂肪沉積。mTOR也是脂肪合成代謝的重要調(diào)節(jié)器，mTOR的激活可以正向調(diào)控脂肪合成相關(guān)酶的活性。Chakrabarti等[56-57]報道，3T3-L1細胞中mTOR的激活可以增加促進脂肪合成的轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1的表達，促進甘油三酸酯在細胞內(nèi)蓄積，而抑制mTOR通路可以抑制脂肪從頭合成。伏春燕[58]報道，乙酸鹽處理顯著抑制了家兔脂肪細胞mTOR蛋白的磷酸化，減少了脂滴沉積量。?，揫59]報道，在家兔動物模型上也觀察到乙酸對mTOR通路的抑制，并減少了機體的脂肪沉積。乙酸通過抑制mTOR通路減少SREBP-1的表達，抑制脂肪從頭合成，從而減少機體脂肪沉積。3)乙酸可以通過特異性抑制脂肪組織中胰島素信號的傳導(dǎo)，從而減少胰島素促進的脂肪合成和貯存[28]。乙酸對脂肪組織胰島素信號的特異性抑制可能與GPR43在脂肪組織中大量表達、在肌肉和肝臟等組織表達較少有關(guān)。前文概述過乙酸可以通過激活GPR43抑制PI3K/Akt信號通路，而PI3K/Akt信號通路可以介導(dǎo)胰島素信號的傳導(dǎo)，是其重要傳導(dǎo)途徑[60]，所以脂肪組織中的胰島素信號傳導(dǎo)由于乙酸對GPR43的激活而被抑制。而胰島素在脂肪合成代謝中起著重要調(diào)節(jié)作用，其可以通過激活上游刺激因子(upstream stimulatoty factor,UCF)、SREBP-1c、肝X受體α(liver X receptor α,LXRα)等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控脂肪合成相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄，進而促進脂肪的合成[61]。由此可知，乙酸能通過抑制脂肪組織胰島素信號傳導(dǎo)抑制脂肪合成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的激活，進而抑制脂肪合成，減少脂肪沉積。

綜上所述，乙酸抑制機體的脂肪沉積的途徑有以下幾個：1)通過抑制食欲減少機體能量攝入；2)通過增強機體代謝加強能量利用；3)通過促進脂肪氧化抑制脂肪合成。其具體作用機制如圖2所示。

NPY：中性神經(jīng)肽Y neuropeptide Y；AgRP：刺鼠相關(guān)蛋白 agouti-related protein；POMC：阿黑皮素原 proopiomelanocortin；PYY：肽YY peptide YY；GLP-1：胰高血糖素樣肽1 glucagon-like peptide 1；PGC-1：PPARγ共激活因子-1 peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1；UCP1：解偶聯(lián)蛋白1 uncoupling protein-1；AMPK：腺苷單磷酸活化蛋白激酶 AMP-activated protein kinase；SREBP-1：固醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白-1 sterol regulatory element binding protein-1；CPT：肉堿棕櫚酰易位酶 carnitine acetyltranslocase；ACO：酰基輔酶A氧化酶 acyl coenzyme A oxidase；ACSL-1：長鏈酰基輔酶A合成酶-1 long-chain acyl-CoA synthetases；ACCα：乙酰輔酶A羧化酶α acetyl-CoA carboxylase α；FAS：脂肪酸合成酶 fatty acid synthetase；SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1 stearyl coenzyme A dehydrogenase-1；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin；UCF：上游刺激因子 upstream stimulatory factor；LXRα：肝X受體α liver X receptor α；PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶 phosphatidylinositol 3-kinase;Akt：絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 protein kinase B。

5 乙酸改善胰島素抵抗及其作用機制

胰島素是機體內(nèi)調(diào)節(jié)血漿中葡萄糖濃度的重要內(nèi)分泌激素，當(dāng)其對機體血糖濃度的調(diào)節(jié)作用降低時，為了維持血糖濃度平衡，機體會分泌過量胰島素。機體胰島素的敏感性由于血漿中胰島素濃度的升高而降低，從而產(chǎn)生胰島素抵抗。導(dǎo)致機體產(chǎn)生胰島素抵抗的原因有許多，其中肥胖是主要原因之一。因為過多的脂肪儲存會導(dǎo)致脂肪酸向其他組織的流量增加，導(dǎo)致血液中游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)濃度升高。FFA的過量供應(yīng)會導(dǎo)致細胞內(nèi)二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺等有毒FFA衍生代謝產(chǎn)物的積累，這些衍生代謝物可以激活作用于胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)的一些激酶，如c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、IκB激酶β(inhibitor kappa B kinase β,IKKβ)、蛋白激酶Cθ(PKCθ)，從而導(dǎo)致IRS1上絲氨酸磷酸位點被磷酸化；該位點的磷酸化會導(dǎo)致IRS1構(gòu)象的改變，使胰島素與IRS1的結(jié)合被抑制，繼而導(dǎo)致胰島素信號通路傳導(dǎo)的阻斷[62]。

乙酸可以降低血液中FFA濃度，有效地改善胰島素抵抗。乙酸降低血液中FFA濃度的途徑主要有2個：1)乙酸通過抑制脂肪細胞脂解作用減少甘油三酯的水解，從而降低血漿中FFA濃度。體外細胞試驗和動物試驗均有報道，乙酸能抑制脂肪細胞的脂解。Fernandes等[63]報道，體循環(huán)中乙酸濃度的升高可以減少脂解作用，降低血液中FFA濃度。Ge等[64]報道，用醋酸鹽處理過的體外分化3T3-L1細胞和從小鼠分離的初級脂肪細胞在脂解活性上降低，并且在小鼠體內(nèi)模型中，用500 mg/kg劑量乙酸鹽腹腔注射到小鼠體內(nèi)，觀察到隨著血漿中乙酸鹽濃度的升高，小鼠血漿FFA濃度降低；乙酸鹽濃度逐漸回歸基準線，小鼠血漿FFA濃度也逐漸回升。乙酸抑制脂解的機制之一是介導(dǎo)GPR43的激活。激活的GPR43通過Gαi亞基使細胞內(nèi)cAMP水平降低，減少蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的活化，進而降低激素敏感性脂肪酶(HSL)的活性[65]和阻止其從胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)移至脂質(zhì)液滴的表面[66]，從而抑制脂肪的脂解。乙酸抑制脂解的另一個可能作用機制是對AMPK的激活。研究表明，AMPK的激活可以阻止活化的HSL向脂質(zhì)滴轉(zhuǎn)移，從而抑制脂肪細胞的基礎(chǔ)脂解作用以及在異丙腎上腺素作用下誘導(dǎo)的脂解作用[66-67]。2)乙酸通過抑制脂蛋白內(nèi)甘油三酯的水解來減少FFA的釋放。乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白(VLDL)內(nèi)運輸?shù)母视腿?，可以在脂蛋白脂肪?LPL)和肝脂酶(HL)的作用下生成FFA釋放入血液供機體組織利用和貯存[68-69]。研究表明，乙酸可以通過降低機體內(nèi)LPL和HL的活性來降低血漿中FFA濃度。張治國等[70]報道，攝食0.2%濃度的乙酸可以降低大鼠肝臟總脂酶(HL和LPL)和脂肪組織LPL活性，從而降低血漿中FFA濃度，有效改善胰島素抵抗。

乙酸除了通過降低血漿中FFA濃度的途徑來改善胰島素抵抗之外，還可以直接改善骨骼肌、肝臟等其他組織胰島素敏感性，進而增加機體對葡萄糖的吸收利用，改善胰島素抵抗。Kimura等[28]觀察到乙酸通過激活脂肪組織GPR43不僅抑制了脂肪組織內(nèi)胰島素信號的傳導(dǎo)，還改善了小鼠其他組織(如肝臟和肌肉)的胰島素敏感性，另外，小鼠肌肉中的能量消耗和糖酵解相關(guān)基因表達也顯著增加。Mitrou等[71]報道，飲食中補充乙酸可以改善葡萄糖耐量降低患者骨骼肌胰島素敏感性，增強骨骼肌對葡萄糖的吸收和利用；與正常飲食的患者相比，飲食中補充乙酸顯著降低餐后血液中的胰島素濃度。雖然多個報道均指出，乙酸可以改善機體胰島素敏感性，但是否具有直接作用機制尚不清楚，這可能與上文論述的乙酸通過多種途徑抑制脂肪沉積有關(guān)。因為周圍組織中過多脂質(zhì)的蓄積會干擾胰島素的信號傳導(dǎo)，乙酸對骨骼肌和肝臟中脂質(zhì)沉積的抑制作用可能導(dǎo)致葡萄糖耐量增加和胰島素抵抗改善。

綜上所述，乙酸改善機體胰島素抵抗的可能機制有：1)通過抑制脂肪細胞脂解作用使血漿中FFA的濃度降低，改善機體胰島素抵抗；2)通過降低HL和LPL的活性減少脂蛋白中甘油三酯的水解，減少FFA的釋放，降低血漿中FFA濃度，改善機體胰島素抵抗；3)通過改善機體肝臟和骨骼肌等組織的胰島素敏感性，增強機體對葡萄糖的利用，改善機體胰島素抵抗。其可能的作用機制如圖3所示。

AMPK：腺苷單磷酸活化蛋白激酶 AMP-activated protein kinase；GPR43:G蛋白偶聯(lián)受體43 G protein-coupled receptor 43;HL：肝脂酶 hepatic lipase；LPL：脂蛋白脂肪酶lipoprotein lipase；PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶 phosphatidylinositol 3-kinase;Akt：絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 protein kinase B；HSL:激素敏感性脂肪酶 hormone sensitive lipase;FFA:游離脂肪酸 free fatty acid。

6 乙酸在畜禽生產(chǎn)上的應(yīng)用前景

在現(xiàn)代集約化養(yǎng)殖中，畜禽過肥不僅會導(dǎo)致其繁殖性能降低，而且會增加畜禽脂肪肝及肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率，在減少生產(chǎn)效益的同時，還導(dǎo)致飼料資源的浪費。乙酸所具有的調(diào)節(jié)機體脂肪代謝、抑制脂肪沉積、預(yù)防肥胖相關(guān)疾病作用可以有效緩解這些不利影響，這些已經(jīng)在一些動物試驗上得到證實。Sahuri-Arisoylu等[41]報道，向小鼠腹膜內(nèi)注射用慢性脂質(zhì)體封裝的乙酸鹽后，其通過減少循環(huán)中的FFA減少肝臟中脂肪的從頭生成以及增加線粒體效率來減少脂肪沉積，而在脂肪組織中，它會誘導(dǎo)“褐變”，從而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪收縮。Fushimi等[72]報道，大鼠飲食中添加乙酸可以降低喂食富含膽固醇飲食的大鼠血清中膽固醇和甘油三酯的濃度，并具有降低肝臟中膽固醇和甘油三酯濃度的趨勢。另外，乙酸本身屬于酸化劑范疇，還被列為與所有動物飼料一起使用的防腐劑[73]，具有防霉抑菌功能，可以調(diào)節(jié)胃腸道微生物菌群的結(jié)構(gòu)。Ndelekwute等[74]報道，肉雞飼糧中添加0.25%的乙酸可以降低十二指腸的pH和消化物黏度，從而抑制治病性微生物群的繁殖和改善營養(yǎng)物質(zhì)的消化率。Pasha等[75]報道，在基礎(chǔ)飼糧中添加0.3%的乙酸可以顯著降低嗉囊和腺胃的pH，抑制致病菌的生長，并增加肉雞十二指腸絨毛高度、隱窩深度、絨毛表面積。綜上可知，乙酸所具有的多種功能在畜禽生產(chǎn)中都具有廣闊的應(yīng)用潛力，特別是在全面禁抗的大背景下，進一步深入研究乙酸，并將其開發(fā)應(yīng)用于畜禽生產(chǎn)中具有深遠的現(xiàn)實意義。

7 小結(jié)與展望

綜上可知，乙酸通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄因子與信號通路在促進脂肪細胞分化、抑制脂肪沉積和改善肥胖引發(fā)的胰島素抵抗等方面具有重要調(diào)節(jié)作用。研究乙酸發(fā)揮上述生理功能的分子機制，不僅對改善機體健康以及提升畜禽生產(chǎn)效益有重要意義，還可以促進乙酸在醫(yī)學(xué)及畜牧行業(yè)的合理應(yīng)用。目前對乙酸對脂肪代謝的影響及分子機制已經(jīng)進行了大量研究，雖然取得了一些重大進展，但還有許多需要深入研究的方面：1)乙酸影響脂肪代謝的機制非常復(fù)雜，并且還存在組織差異性。在今后的研究中，需要研究乙酸調(diào)節(jié)脂肪代謝的更復(fù)雜機制及乙酸在不同組織中影響動物脂肪代謝差異性的原因；2)乙酸一方面可以促進脂肪分化，抑制脂解，另一方面可以減少脂肪沉積，這種看似矛盾的影響是如何統(tǒng)一的是值得探究的方向；3)目前，乙酸對脂肪代謝的研究主要集中于體外細胞模型和小鼠模型上，有關(guān)其對畜禽脂肪代謝影響的報道較少。另外，畜禽體內(nèi)過多的脂肪沉積不僅造成飼料資源的浪費，而且導(dǎo)致動物產(chǎn)品品質(zhì)下降。所以，加強乙酸對畜禽脂肪代謝的影響和合理利用，對構(gòu)建動物健康養(yǎng)殖模式和促進我國畜牧業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。