張婷，米紅艷，牛雙燕，康哲

（定西市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 定西743000）

腦卒中系神經(jīng)科常見(jiàn)臨床病癥，具有起病急、進(jìn)展快、高致殘、高致死的特點(diǎn)，分為缺血性、出血性卒中，其中，缺血性卒中占腦卒中總數(shù)的60%～80%[1-3]。急性期腦卒中治療也成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的研究重點(diǎn)。目前，針對(duì)其治療，主要內(nèi)容為，盡早疏通梗死相關(guān)血管，使血運(yùn)重建，以恢復(fù)腦組織血流灌注，挽救缺血半暗帶，其中，快速回復(fù)腦血流灌注是治療的重點(diǎn)[4-6]。隨著介入手術(shù)治療急性腦卒中逐漸推廣，但目前指南對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，仍首選應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療，以挽救患者缺血組織，但由于我國(guó)基層醫(yī)療水平限制，以及部分患者重視度不高，部分患者在就診時(shí)已超過(guò)阿替普酶溶栓時(shí)間窗，而對(duì)于就診時(shí)發(fā)病時(shí)間＞4.5 h，但＜6 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，指南推薦可應(yīng)用尿激酶進(jìn)行溶栓治療。使用尿激酶進(jìn)行靜脈溶栓治療腦梗死的有效性已得到證實(shí)，但部分患者靜脈溶栓后出現(xiàn)血管再閉塞，有研究表明，在使用尿激酶溶栓后，血管再通的患者中有27.3%發(fā)生血管再次閉塞[7]。針對(duì)如何有效地避免再閉塞，有學(xué)者提出可在溶栓后早期應(yīng)用抗血小板藥物治療，但溶栓后的出血也成為進(jìn)一步危害患者生命的重要并發(fā)癥，為了避免出血風(fēng)險(xiǎn)，目前指南[8]并不推薦在溶栓24 h之內(nèi)啟用抗血小板藥物。但臨床實(shí)踐表明，在急性心肌梗死患者中使用尿激酶溶栓聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療，可顯著提高患者的血管再通率，且未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。因此，本研究旨在探討尿激酶聯(lián)合替羅非班序貫治療急性缺血性腦卒中的治療效果及安全性，為臨床治療急性腦梗死提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年10月甘肅省定西市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性腦卒中患者67例，隨機(jī)分為治療組（n=33）和對(duì)照組（n=34）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間＞4.5 h，＜6 h；年齡18～80歲；符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》，且符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)，具有急性缺血性腦卒中引起的神經(jīng)功能缺損癥狀；溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分＞4分，＜16分；血常規(guī)、凝血功能基本正常；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查排除腦出血；患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：需血管內(nèi)介入治療；近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生卒中或曾有嚴(yán)重頭顱外傷史；既往有腦出血、腦腫瘤、腦動(dòng)脈瘤病史；近2周內(nèi)有大型外科手術(shù)史；近3個(gè)月有椎管內(nèi)或顱內(nèi)手術(shù)史；近1周內(nèi)在不易壓迫止血的部位進(jìn)行過(guò)動(dòng)脈穿刺；近期有活動(dòng)性?xún)?nèi)臟出血，近3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血；血壓升高：收縮壓≥180 mmHg，或舒張壓≥100 mmHg；有嚴(yán)重凝血功能異常、高危出血風(fēng)險(xiǎn)、急性出血傾向，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，或其他情況；已口服抗凝藥物者，且PT＞15 s或INR＞1.7；24 h內(nèi)接受過(guò)低分子肝素治療；48 h內(nèi)使用過(guò)凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，或各種敏感的指標(biāo)檢查異常（如APTT、PT、PLT等）；血糖＜2.8 mmol/L或＞22.2 mmol/L；頭顱CT或MRI提示大面積腦梗死（指梗死面積＞1/3大腦中動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)）；溶栓后患者神經(jīng)功能缺損癥狀較治療前加重，復(fù)查頭顱CT提示腦出血；伴發(fā)嚴(yán)重臟器損害，如心臟及肺部疾病，不宜參加本研究；有過(guò)敏史及對(duì)該研究使用藥物過(guò)敏者；患者或家屬拒絕參加本研究。

1.3 方法 對(duì)照組給予尿激酶（麗珠制藥廠(chǎng)，產(chǎn)品批號(hào)：190503，規(guī)格：25萬(wàn)U/支）150萬(wàn)U靜脈溶栓。治療組給予尿激酶150萬(wàn)U靜脈溶栓，觀(guān)察無(wú)神經(jīng)缺損癥狀加重、無(wú)消化道、泌尿道及皮膚黏膜等部位出血后序貫使用替羅非班（武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：190504，規(guī)格：5 mg/100 mL），首劑5 μg/kg，3 min內(nèi)靜脈推注，續(xù)以0.075 μg/（kg·min）靜脈微泵持續(xù)泵入24 h，兩組患者均予以調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊、改善側(cè)枝循環(huán)、清除氧自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、康復(fù)理療等常規(guī)治療，溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT無(wú)顱內(nèi)出血、無(wú)皮膚黏膜及臟器出血，復(fù)檢血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)無(wú)明顯異常后繼之以阿司匹林腸溶片抗血小板治療。兩組均治療14 d，電話(huà)隨訪(fǎng)90 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 比較兩組患者治療后24 h、7 d、14 d、90 d的NIHSS評(píng)分、日常生活能力（activity of daily living，ADL）評(píng)分、90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。①應(yīng)用NIHSS量表進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，觀(guān)察兩組患者溶栓后24 h、7 d、14 d、90 d的NIHSS評(píng)分。②應(yīng)用ADL量表進(jìn)行日常生活能力評(píng)分，觀(guān)察兩組患者溶栓后24 h、7 d、14 d、90 d的ADL評(píng)分。③應(yīng)用行改良Rankin量表（mRS）評(píng)價(jià)溶栓后90 d兩組患者生活質(zhì)量，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：0≤mRS≤2分為遠(yuǎn)期預(yù)后較好，mRS≥3分為預(yù)后不良。④不良事件發(fā)生率：記錄顱內(nèi)出血、血管再閉塞、皮膚出血、消化道出血、呼吸道出血、黏膜出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組性別、年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、吸煙等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 兩組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后24 h、7 d，兩組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后14 d，治療組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 兩組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time points(±s,scores)

表2 兩組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time points(±s,scores)

組別治療組（n=33）對(duì)照組（n=34）P值治療前9.18±3.33 9.24±2.78 0.943治療后24 h 5.73±4.01 6.18±3.86 0.642治療后7 d 4.40±3.08 5.79±3.88 0.107治療后14 d 3.94±2.86 5.47±3.34 0.049

2.3 兩組不同時(shí)間ADL評(píng)分比較 治療前，兩組患者ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后14 d，治療組ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)間ADL評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of ADL scores at different time nodes between the two groups(±s,scores)

表3 兩組不同時(shí)間ADL評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of ADL scores at different time nodes between the two groups(±s,scores)

組別治療組對(duì)照組P值例數(shù)33 34治療前44.70±17.41 43.82±13.87 0.821治療后24 h 61.52±19.58 59.12±19.32 0.616治療后7 d 68.79±16.20 61.18±18.91 0.082治療后14 d 73.18±17.36 59.26±23.00 0.007

2.4 兩組mRS評(píng)分及預(yù)后比較 治療前，兩組患者mRS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后90 d，兩組患者mRS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組mRS評(píng)分及預(yù)后比較Table 4 Comparison of MRS score and prognosis between the two groups

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.12%，高于對(duì)照組的11.76%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

3 討論

血小板的活化在急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。腦卒中的發(fā)生基礎(chǔ)是動(dòng)脈硬化，在缺血性腦卒中急性期，大量的血小板功能在血液中被活化，伴隨血小板超微結(jié)構(gòu)的改變，增強(qiáng)血小板的粘附性及聚集性功能，從而進(jìn)一步形成血栓，這是目前公認(rèn)的腦血栓形成的主要原因[9-12]。））目前，超早期靜脈溶栓是公認(rèn)的能迅速疏通閉塞腦血管最有效的方法，但溶栓藥物使用后的血管再通率非常有限，即便再通，發(fā)生血管再閉塞的比例也相對(duì)較高。目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谠谌芩〞r(shí)間窗內(nèi)不能重建血液循環(huán)的腦卒中患者仍缺乏有效措施，因此，該病對(duì)臨床治療提出更高要求，迫于很多治療方式受時(shí)間窗限制，因此，尋求一種高效、安全的治療方式意義重大。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

近年來(lái)，替羅非班（tirofiban）是開(kāi)發(fā)研制的重要的GPIIb/Ⅲa受體拮抗劑之一，可與GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生可逆性結(jié)合，繼而發(fā)揮抗血栓形成的作用，屬非多肽類(lèi)，半衰期較其他同類(lèi)型藥物短（t1/2=2 h），可特異性快速抑制體內(nèi)血小板聚集，并作用于血小板聚集的關(guān)鍵步驟，停止輸注約4 h后血小板功能可全部恢復(fù)。目前，該藥物在不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死及冠脈支架植入術(shù)后的應(yīng)用中療效顯著，且應(yīng)用成熟[13-14]。有研究表明，在缺血性腦卒中的急性期，單獨(dú)使用替羅非班并不增加顱內(nèi)出血的發(fā)生率，安全性較高，且可降低病死率[15-20]。

本研究結(jié)果顯示，尿激酶靜脈治療后24 h內(nèi)序貫使用替羅非班可改善急性腦卒中患者14 d的神經(jīng)功能缺損情況及90 d的預(yù)后，且相對(duì)安全。2019年發(fā)布的共識(shí)[21]指出替羅非班聯(lián)合阿替普酶對(duì)急性腦卒中患者的神經(jīng)功能改善有積極作用，但指南未詳細(xì)闡明替羅非班聯(lián)合尿激酶，本研究針對(duì)其聯(lián)合治療腦卒中進(jìn)行驗(yàn)證，為急性缺血性腦卒中臨床應(yīng)用尿激酶聯(lián)合替羅非班序貫治療提供更多證據(jù)。本研究的局限性在于病例樣本為單中心資料，入選病例較少，研究時(shí)間短，統(tǒng)計(jì)效率可能不夠，病例選擇NIHSS評(píng)分＞4分，＜16分的急性腦梗死患者，研究普遍性有所欠缺，對(duì)研究結(jié)果可能會(huì)造成一定程度的影響，這有待今后進(jìn)一步增加樣本量、在更廣泛的人群中進(jìn)一步驗(yàn)證，進(jìn)行更深入的研究。