劉 寧 周麗華

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是最常見的發(fā)生在老年人群中的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以進行性的記憶衰退為主，后期全面認知功能障礙為特點[1]。是一個從無癥狀、輕度認知損害(MCI)到癡呆的連續(xù)譜，經(jīng)歷早期、中期、晚期3個階段，反映癡呆發(fā)生、發(fā)展、惡化的臨床特征，早期平均持續(xù)時間大約6年，中期平均持續(xù)時間大約4年，晚期平均持續(xù)時間大約3年[2]。如何能在早期做到有效干預，改善癥狀，延緩其發(fā)病進程，是目前臨床和科研攻關(guān)的難點。文獻報道，中西醫(yī)結(jié)合用藥在短期內(nèi)有較好療效，故我們采用西藥聯(lián)合中藥益腎化濁湯治療早期AD腎虛痰阻證并進行臨床觀察，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月—2019年12月在山西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診和住院治療的40例AD確診患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各20例。治療組中男8例，女12例；平均年齡(71.54±2.13)歲；平均病程(5.44±2.07)年。對照組男7例，女13例；平均年齡(69.91±1.74)歲；平均病程(5.31±1.14)年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照2011年美國國立老齡研究所(NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(AA)制定的《阿爾茨海默病診斷指南》中AD核心臨床診斷標準[3]。認知功能明顯下降，且影響患者的日常生活和工作；學習、記憶能力，語言功能，空間感知，執(zhí)行能力等認知領(lǐng)域中至少有2項損害，或存在人格、行為異常；經(jīng)實驗室檢查和影像學檢查進一步確定癡呆病因；起病隱匿，癥狀逐漸出現(xiàn)并加重；有明確認知功能損害病史或記憶障礙。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的脾腎虧虛、痰濁阻竅證候診斷標準[4]。主要癥狀：①智能減退；②倦怠思臥；③腰膝酸軟；④脘脹；⑤納呆；⑥頭重如裹。次要癥狀：呆鈍少言，痰多吐涎，形體肥胖，肢體困重，頭暈耳鳴，小便頻數(shù)，大便溏泄；舌象：舌淡，苔薄或白膩，或有舌體胖大；脈象：脈沉弱無力，或弦細、滑、滑數(shù)；辨證條件：主要癥狀中①、②、③必備，④、⑤、⑥中必備一項；并參考次要癥狀和舌苔、脈象即可。

1.3 納入與排除標準納入標準：年齡60歲以上者；符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；4個量表評分(簡短認知功能量表中國修訂版(MMSE)、蒙特利爾認知評估北京版(MoCA)、畫種測驗(CDT)、日常生活能力表(ADL))有2個或以上評分低于正常值；影像學檢查顯示腦萎縮；簽署知情同意書。排除標準：合并肝腎功能不全或有血液病者；對治療藥物過敏者；重度癡呆無法配合者；譫妄、抑郁等精神類疾病；其他疾病引起的癡呆癥狀。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組根據(jù)指南使用西藥鹽酸美金剛片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片，均為每日1次，每次1片。鹽酸美金剛片(易倍申)，由丹麥靈北藥廠生產(chǎn)，批準文號：H20120268，規(guī)格：每片10 mg；鹽酸多奈哌齊片(安理申)，由衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20050978，規(guī)格：每片5 mg。療程為12周。

1.4.2 治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，采用中藥益腎化濁湯治療。方劑組成：生地黃12 g，熟地黃12 g，枸杞子15 g，天麻10 g，淫羊藿10 g，黨參12 g，生黃芪30 g，地龍10 g，水蛭(研末，沖兌)3 g，膽南星12 g，遠志10 g，石菖蒲10 g，柏子仁15 g，酸棗仁15 g，何首烏15 g，甘草7 g。免煎顆粒劑，水沖服，早晚各1劑，分服。療程12周。

1.5 觀察指標①西醫(yī)量表評分。采用量表評分的方式，量表包括：簡短認知功能量表中國修訂版(MMSE)、蒙特利爾認知評估北京版(MoCA)、畫種測驗(CDT)、日常生活能力表(ADL)。②中醫(yī)證候療效判定標準。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，基本痊愈：患者的癥狀體征消失或基本消失；顯效：患者的癥狀體征得到明顯改善；有效：患者的癥狀體征均有好轉(zhuǎn)；無效：患者的中醫(yī)臨床癥狀體征加重。

2 結(jié)果

2.1 量表評分結(jié)果2組患者用藥前后對4個量表進行了測量和評分，結(jié)果：用藥后治療組評分優(yōu)于對照組，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。詳見表1～表4。

表1 2組患者治療前后MMSE量表統(tǒng)計分析結(jié)果比較 [例，M(P25,P75)]

表2 2組患者治療前后MoCA量表統(tǒng)計分析結(jié)果比較 [例，M(P25,P75)])

表3 2組患者治療前后CDT量表統(tǒng)計分析結(jié)果比較 [例，M(P25,P75)])

表4 2組患者治療前后ADL量表統(tǒng)計結(jié)果比較 (例，

2.2 證候療效用藥后對2組患者中醫(yī)證候療效評價，結(jié)果：治療組總有效率達95.00%，對照組總有效率85.00%。顯示：中西醫(yī)結(jié)合用藥優(yōu)于單純西藥治療。見表5。

表5 2組患者中醫(yī)證候療效比較 (例，%)

3 討論

AD是一組異質(zhì)性疾病，在多因素參與下發(fā)病[5]，目前研究其病理特征表現(xiàn)為：光鏡下腦神經(jīng)細胞外出現(xiàn)β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑(SP)和細胞內(nèi)Tau蛋白異常磷酸化及由此引發(fā)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)[6]。因而西醫(yī)多從如何清除病理產(chǎn)物而研發(fā)用藥。而該病歸屬中醫(yī)“呆病”范疇，病性以本虛標實為主，本虛為髓海空虛，標實為痰濁、瘀血阻絡(luò)[7]。明代《景岳全書·癲狂癡呆》[8]和清代陳士鐸《石室秘錄·呆病》[9]分別有“速扶正氣為主”和“治痰即治呆”等治法及方劑。到20世紀初，AD“啟動于腎虛，進展于痰瘀火，惡化于虛極毒盛”的病機假說和分期辨證施治方案的提出[10-12]，使AD中醫(yī)診療趨于規(guī)范[13]。

目前臨床上用于改善病情較為普遍的西藥是NMDA受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑(AChEI)。美金剛片作為NMDA受體拮抗劑代表性用藥，有研究表明美金剛片可通過加速受損線粒體的清除，從而有助于治療自噬或有絲分裂底物異常積累的神經(jīng)退行性變[14]。而多奈哌齊作為全球第一個獲準治療輕至重度各階段AD的藥物在臨床得到廣泛應(yīng)用。研究顯示該藥物可以改善AD患者的認知功能障礙、精神行為異常和日常生活自理能力，且耐受性好。一項薈萃分析結(jié)果顯示中度至重度AD患者使用多奈哌齊和美金剛的聯(lián)合治療比單獨使用多奈哌齊治療的認知功能、癡呆癥的行為、心理癥狀和整體功能的改善更大[15]。為此，我們西藥選擇了兩類聯(lián)合應(yīng)用。

中醫(yī)藥在改善呆病證候方面效果顯著。我們選用中藥益腎化濁湯，該湯劑是國醫(yī)大師朱良春治療老年性癡呆經(jīng)典三方之一，方中以生地黃、熟地黃、枸杞子、何首烏補腎填精生髓，益肝腎強筋骨，輔以淫羊藿溫補腎陽，使陰得陽升而泉源不竭；生黃芪、黨參補氣健脾，升清降濁，取其氣旺則血行，氣旺則津行之意，且可免逐瘀藥傷正之弊；用地龍、水蛭活血化瘀，根據(jù)朱老多年使用蟲類藥之經(jīng)驗，水蛭須生用研末吞服(或裝膠囊服)，煎煮法效差；用膽南星、遠志、石菖蒲豁痰開竅，安神定志；柏子仁、酸棗仁養(yǎng)心安神。甘草調(diào)和諸藥，亦能益氣養(yǎng)心。全方共奏補腎益精、化痰活血、醒腦益智之用。

綜上，中西醫(yī)聯(lián)合用藥相較單純使用西藥治療AD腎虛痰阻證，療效確切，中藥不僅能改善證候癥狀，還能對抗西醫(yī)化學藥物的不良作用，提高機體正氣，通過調(diào)理提高自身臟腑功能而達到治療疾病的目的。

雖然中西醫(yī)聯(lián)合用藥干預AD患者減輕癥狀、緩解病情、防止惡化有明顯的改善作用，但也是針對早期AD患者，且是短期療效，那如何能有效針對各期患者進行根治，仍然是我們面臨的重大問題，希望能通過大量研究，盡早破解難題，給AD患者帶來真正的福音。