葉超雄 林江濤 金 軍
中醫(yī)學認為,肺癌屬于中醫(yī)“肺積”“咳嗽”“喘促”“息賁”等范疇。是惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤之一,在所有腫瘤中病死率位居第一位[1]。中醫(yī)藥治療肺癌,通過臨床實踐證明具有提高人體免疫力、減少藥物毒副反應(yīng)、穩(wěn)定病灶、延長存活期和提升生存質(zhì)量的作用,展現(xiàn)了中醫(yī)藥防治肺癌的優(yōu)勢和巨大的發(fā)掘空間[2]。金軍教授是廣州中醫(yī)藥大學教授,碩士研究生導師,“廣東省優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才”“佛山市南海名中醫(yī)”,從事中醫(yī)教研工作30余年,對肺癌的中醫(yī)藥診斷治療有獨到的臨證經(jīng)驗,求診患者眾多。經(jīng)驗方“扶正抗癌方”“健脾和胃方”“滋血升白方”擬方精煉,配伍嚴謹,臨床療效確切。筆者通過數(shù)據(jù)挖掘方法對金軍教授治療肺癌的用藥規(guī)律及學術(shù)思想進行了分析和探討,現(xiàn)報道如下。
1.1 數(shù)據(jù)收集收集 2019年1 月—2019 年 4月在金軍教授名中醫(yī)工作室就診的肺癌患者97例,其中男47例,女50例;年齡 42~80歲,平均 64.1歲。均服用中藥湯劑治療,共錄入處方475首。
正在這時,門口傳來了小孩子的玩鬧聲,他們正在玩捉迷藏游戲。哲學家朝那些孩子們看了看,突然問道:“哈雷德先生,你覺得自己快樂嗎?”哈雷德一皺眉說:“我覺得生活乏味極了,毫無快樂可言,你為什么要這樣問呢?”哲學家沒有直接回答,他提議說:“我們和這些小孩子一起來玩捉迷藏吧!”
1.2 納入標準①經(jīng)病理學診斷為肺癌,包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌;②年齡18~80歲;③患者均服用中藥湯劑治療;④中藥的功效、性味、歸經(jīng)參照中醫(yī)教材《中藥學》[3],對于未涉及的中藥,則參照《中藥大辭典》[4]。
Western blot結(jié)果顯示3個不同序列HPV16 E6 shRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后PRDM5表達上調(diào)見圖3。應(yīng)用Realtime-PCR檢測3個不同序列HPV16 E6 shRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后HPV16 E6的表達水平,經(jīng)3次重復試驗后,發(fā)現(xiàn)第3個HPV16 E6 shRNA3干擾HPV16 E6的表達比較穩(wěn)定,將這一質(zhì)粒留用進行后續(xù)實驗。
3.1 扶正祛邪為治則,重在益氣養(yǎng)陰、補益肺脾肺癌的發(fā)生發(fā)展是因虛致積、因積愈虛不斷變化的過程,治則當以扶正為主。中醫(yī)的“固本扶正”,其目的是通過服用具有補益功效的中藥以提高機體抵抗腫瘤的能力。人體免疫功能狀態(tài)正常,就可以消滅或抑制癌變細胞的發(fā)生和發(fā)展?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”。金軍教授指出,肺癌的中醫(yī)治療應(yīng)以扶正祛邪為治則,扶正重在益氣養(yǎng)陰,補脾益肺,祛邪偏重化痰消積。從表2分析,“四氣”中平、寒性藥均占比34.48%,“五味”中甘、苦味分別占比45.00%與32.50%。中藥性甘、平,有補益、養(yǎng)陰、和中功效,如組方常用的茯苓、枸杞子、羊乳根、五指毛桃、黨參、山藥等均具有補益正氣,養(yǎng)陰生津,提高人體免疫力增強抗病能力的作用。中藥味苦、性寒,具有清熱解毒、通泄、散結(jié)功效,如組方常用的浙貝母、石見穿、蛇莓、白花蛇舌草、龍葵、雞內(nèi)金等,臨床多用于化痰散結(jié)消積。從表4分析,藥物關(guān)聯(lián)支持度最高的藥對茯苓-麥冬、茯苓-雞內(nèi)金、茯苓-浙貝母、茯苓-石見穿、茯苓-枸杞子,功效均為扶正祛邪為主。提示肺癌中醫(yī)治療適以健脾養(yǎng)陰、利水滲濕化痰之藥相結(jié)合以消肺臟積滯,這為臨床藥對組合、用藥加減提供借鑒。程曉東等[5]用含有生白術(shù)、生黃芪、天冬、北沙參等中藥的扶正方治療Lewis小鼠肺癌。研究發(fā)現(xiàn),組方能消除循環(huán)免疫復合物對T細胞免疫功能的抑制、提高紅細胞免疫黏附腫瘤細胞能力等作用,能有效抑制腫瘤細胞的生長、穩(wěn)定病灶。金軍教授治療肺癌經(jīng)驗方“扶正抗癌Ⅰ方”(生黃芪、麥冬、北沙參、天冬、茯苓等)與之有異曲同工之妙,說明扶正在腫瘤的中醫(yī)治療中是占主導地位的,值得今后在臨床上進一步研究和應(yīng)用。
1.4 方法將收集的中藥處方提取單味藥物,由專人錄入Microsolft Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫。為確保信息的準確性,由信息藥師協(xié)助審核各項數(shù)據(jù),運用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行藥物使用、四氣五味、歸經(jīng)頻數(shù)分析,運用SPSS Modeler 18.0軟件進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。
3.3 強調(diào)用藥平和金軍教授一貫主張,癌癥患者素體虛弱,且以老年人居多,遣方用藥需平和,切不可冒用峻猛之劑,故提倡祛邪重在清熱解毒、化痰散結(jié)。從表1分析,清熱解毒多用白花蛇舌草、石見穿、石上柏、龍葵果等,化痰用浙貝母、羊乳根、紫菀、法半夏,消癰散結(jié)用炮穿山甲、山慈菇等。而少用、慎用蜈蚣、全蝎、水蛭、土鱉蟲、大黃、三棱、莪術(shù)等,此類藥易損傷人體正氣,破壞陰陽平衡,反而不利疾病恢復。
表1 單味藥使用頻次統(tǒng)計表(頻率≥20%)
本研究的局限性在于:所納入的文獻樣本量較小,可能對結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響,從而降低檢驗效能,不排除產(chǎn)生選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。并且,所納入的文獻地域范圍較廣(涉及亞洲、歐洲、美洲),各地的研究方法與指標不盡相同,相關(guān)差異可能會導致結(jié)果偏倚。另外,納入文獻的結(jié)局指標有限,且未能對PGA滴眼液的安全性進行分析,故該類藥物對角膜或眼表其他組織的影響尚未完全明確。因此,本研究結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。
表2 頻率≥20%常用中藥四氣五味分布
表3 30味頻率>20%常用藥物歸經(jīng)分布
3.2 善用中醫(yī)五行相生理論遣方用藥中醫(yī)理論認為,脾土為肺金之母,機體水濕運化失常是脾的運化失司所致。此外,腎的氣化功能失常,水不化氣也會導致機體水濕停滯,痰濁內(nèi)生。肺癌病人免疫功能低下,加之手術(shù)及服用放化療藥物均會進一步削弱機體正氣,正虛邪盛更導致疾病進展。中醫(yī)通過補脾益腎的治療方法可以達到調(diào)節(jié)機體細胞的免疫能力和體液免疫功能的目的?,F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),人體腫瘤的發(fā)展過程與人體內(nèi)分泌失常、機體免疫功能低下密切相關(guān),印證了中醫(yī)腫瘤治療補脾益腎的重要性。因此,金軍教授臨證特別注重顧護脾、胃、腎之氣,以“調(diào)”為主要手段,以達到人體脾氣健運則痰無從生的治療目的。結(jié)合治療經(jīng)驗,肺癌雖病位在肺,但處方大量遣用入脾、胃經(jīng)藥,如經(jīng)驗方“扶正抗癌Ⅱ方”,其君藥茯苓、白術(shù),臣藥黨參、五指毛桃、薏苡仁均能益氣健脾以“培土生金”,提高機體正氣。遣入腎經(jīng)藥何首烏、枸杞子以達“金水相生”。經(jīng)表1、表3統(tǒng)計分析,藥物歸經(jīng)主要集中肺、脾、胃經(jīng),充分體現(xiàn)中醫(yī)“培土生金”的用藥意圖。此外,肺為嬌臟,喜潤惡燥。金軍教授亦常用“潤肺生金”為法,臨證多配伍沙參、麥冬、天冬等滋陰潤肺,益氣生津中藥。以上用藥法則配伍得當,均起到相得益彰之效果。
表4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的前20位藥對組合 (支持度10%)
1.3 排除標準①不符合肺癌診斷標準;②患者合并嚴重的心腦血管疾病等,身體狀況差;③病例數(shù)據(jù)收集不完整。
2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的肺癌組方規(guī)律分析關(guān)聯(lián)規(guī)則采用Aprioi算法對475首處方中使用頻次前15位的中藥進行了關(guān)聯(lián)分析。設(shè)置最大前項數(shù)為1,最低條件支持度為10,最小規(guī)則置信度為70%。得到支持度最高的前五位藥對組合是茯苓-麥冬、茯苓-雞內(nèi)金、茯苓-浙貝母、茯苓-石見穿、茯苓-枸杞子。見表4。
2.2 藥物性味與歸經(jīng)分析使用頻率超過20%的中藥“四氣”以平、寒性為主,均占比34.48%?!拔逦丁币愿?、苦味居多,分別占比45.00%與32.50%。藥物歸經(jīng)方面,主要集中肺、脾、胃、肝四經(jīng),分別占比23.94%、19.72%、16.90%、15.49%。見表2、表3。
2.1 常用藥物頻次在475首門診處方中,涉及中藥210味,累計使用頻次8746次,使用頻率≥20%的中藥共29味。計算公式為: 使用頻率=頻次/處方數(shù)×100%,經(jīng)統(tǒng)計使用前5位的藥物為茯苓、麥冬、浙貝母、雞內(nèi)金、枸杞子。見表1。
3.4 用藥具有嶺南特色肺癌患者在臨證中常用黃芪予以健脾補氣,但金軍教授考慮到廣東地區(qū)地處嶺南,常年氣溫較高,瀕臨南海雨水充足,在外界環(huán)境的影響下,猶易發(fā)生濕熱致病。經(jīng)驗方扶正抗癌Ⅱ方中扶正益氣藥常重用嶺南草藥五爪金龍30 g。五爪金龍俗稱“五指毛桃”“南芪”,主產(chǎn)于嶺南,因其性緩益氣而不作火,補氣而不提氣,扶正而不礙邪,兼能化濕行氣,所以更加適合代替黃芪用于廣東地區(qū)的肺癌患者。這一特點相較于現(xiàn)有的扶正抗癌中成藥或其他已報道的方藥更有優(yōu)勢和具有嶺南地域用藥特色。
綜上所述,標準化燈樁設(shè)計建造易維護、易建造、易管理,成本低,適合燈樁建設(shè)批量多、任務(wù)重時采用。個性化燈樁設(shè)計建設(shè)因地制宜,在不同的海島、不同的海域、結(jié)合當?shù)卣?jīng)濟發(fā)展規(guī)劃,建設(shè)個性化燈樁,融入歷史文化、旅游資源以及人文精神等元素,既能發(fā)揮航標效能,又能促進旅游開發(fā)。燈樁設(shè)計建設(shè)標準化與個性化融合發(fā)展,既適合交通系統(tǒng)內(nèi)投資要求,又找到了與當?shù)卣?jīng)濟發(fā)展的結(jié)合點,更能發(fā)揮航標應(yīng)有的效益,一舉多得。
3.5 有針對性使用抗腫瘤活性中草藥現(xiàn)代藥理學研究表明,中藥能調(diào)節(jié)機體免疫功能、藥物細胞毒作用抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制癌細胞轉(zhuǎn)移等作用機制起到抗腫瘤作用[6]。在臨床治療工作中,金軍教授會針對性使用抗腫瘤活性中草藥,特別是清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)類藥物,運用得當肺癌患者會取得意想不到的效果。表1分析,常用藥物大部分均具有抗腫瘤活性作用。如用于治療肺癌的中藥白花蛇舌草,有較強的清熱解毒作用,臨床多用于癰腫瘡毒、癌腫,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有較好的抑制肺部腫瘤的藥理作用。高寶安等[7]研究發(fā)現(xiàn),白花蛇舌草的乙醇提取物能夠抑制肺腺癌A459細胞的不斷增殖,抑制機制可能是通過阻滯細胞周期于G1~G0期,下調(diào)Bcl-2和上調(diào) Bax的表達,從而誘導細胞凋亡來實現(xiàn)。龍葵果有軟堅消腫散結(jié)、祛痰鎮(zhèn)咳功效。金德忠等[8]研究表明,龍葵的提取物成分澳洲茄堿能夠抑制人肺癌細胞株H1299的轉(zhuǎn)移和機體侵襲,其作用機理可能是通過調(diào)控通路PI3K/Akt并調(diào)節(jié)相關(guān)的侵襲蛋白RECK、EMMPRIN、TIMP2和 MMPs表達,同時為澳洲茄堿作用于肺癌的藥理研究提供了實驗支持依據(jù)。此外,石見穿也有廣泛的抑制腫瘤活性。Mark Shoemaker 等[9]研究發(fā)現(xiàn),石見穿的水提取物作用于肺癌(A549,LLC)細胞株,其抑制率在+(51%~75%)~++(76%~100%),數(shù)據(jù)表明石見穿對肺癌有較強的抑制作用。以上研究,均為金軍教授有針對性地運用中草藥診治肺癌提供現(xiàn)代藥理學依據(jù)。
綜上所述,金軍教授論治肺癌的核心思想是以扶正祛邪為治療原則,通過益氣養(yǎng)陰,補益肺脾以提高機體正氣,祛痰消積以祛除機體內(nèi)痰、濕、積聚。組方重視藥物歸經(jīng),用藥平和,以“調(diào)”為主要手段,善用嶺南特色藥材和具抗腫瘤活性中草藥以提高治療效果。通過對金軍教授治療肺癌用藥的挖掘分析,可以客觀體現(xiàn)其用藥意圖、治療側(cè)重及核心藥物的配伍規(guī)律,以此進一步總結(jié)用方經(jīng)驗,為日后肺癌的中醫(yī)藥臨床治療提供借鑒和學術(shù)傳承。