白 晶，張培芳，鄭慧霄，趙曉飛

(1.河北省石家莊市第二醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊050004；2.邢臺醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院護理部，河北 邢臺054000；3.邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 邢臺054000；4.邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北 邢臺 054000)

復(fù)雜性尿路感染是泌尿系統(tǒng)在功能上如梗阻、結(jié)石等或解剖上或在腎外合并疾病如免疫力低下、糖尿病等，存在持續(xù)發(fā)作或反復(fù)發(fā)作的尿路感染[1]。復(fù)雜性尿路感染易復(fù)發(fā)，臨床治愈率低，且容易反復(fù)發(fā)作，臨床主要表現(xiàn)為尿急、尿頻、尿痛等，若不及時治療，可導(dǎo)致尿膿毒血癥、全身炎癥反應(yīng)，嚴重時可引發(fā)感染性休克以及多器官功能衰竭，或出現(xiàn)腎萎縮，引發(fā)慢性腎功能衰竭[2]。因此，在治療復(fù)雜性尿路感染時選擇抗感染療效好、安全性高的抗菌藥物尤為重要。頭孢他啶為第三代半合成頭孢菌素，抗菌譜較廣，對多數(shù)革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有效，其對革蘭陰性菌的作用較第一、二代頭孢菌素強，且對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶耐受，在臨床上常用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、耳鼻喉、胃腸等部位感染[3]。目前關(guān)于頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星治療尿路感染的研究較多，但關(guān)于頭孢他啶不同給藥頻次對于治療尿路感染的研究文獻罕見報道。因此，本研究旨在觀察頭孢他啶不同給藥頻次對于復(fù)雜尿路感染的療效比較，并采用藥物經(jīng)濟學(xué)方法對成本-效果進行分析，以期為臨床提供更加合理、有效、安全、經(jīng)濟用藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1—12月于我院腎內(nèi)科住院的復(fù)雜尿路感染患者153例，將所有患者隨機分為A、B、C組，每組51例。A組男性25例，女性26例，年齡19～65歲，平均(42.11±6.13)歲；B組男性26例，女性25例，年齡18～63歲，平均(40.21±7.25)歲；C組男性24例，女性27例，年齡18～66歲，平均(43.51±7.01)歲。3組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均同意并簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①年齡大于18周歲者；②實驗室檢查和影像學(xué)檢查符合復(fù)雜性尿路感染診斷標準者[4]；③治療前48 h內(nèi)未接受抗生素治療者；④頭孢他啶皮試陰性者；排除標準：①對頭孢他啶過敏者；②合并心臟、肝臟、腎臟功能嚴重損害者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并全身嚴重感染者；⑤合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病者；⑥合并精神障礙等其他狀態(tài)者。

1.3治療方法 所有患者均給予飲食和健康指導(dǎo)等常規(guī)治療以及對癥治療。A組給予注射用頭孢他啶1 g(韓美藥品株式會社，1.0 g/支)靜脈滴注，12 h/次；B組給予注射用頭孢他啶1 g靜脈滴注，8 h/次；C組給予注射用頭孢他啶2 g靜脈滴注，12 h/次。3組均以1周為1個治療周期。

1.4頭孢他啶藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(pharmaco kinetics/pharmaco dynamics,PK/PD)參數(shù)

1.4.1HPLC法測定頭孢他啶血漿藥物濃度 樣品處理：血漿樣品200 μL，加入600 μL甲醇后采用渦旋振蕩1 min，離心(14 500 r/min，10 min)，取600 μL上清液并加入600 μL純化水，渦旋振蕩1 min，待進樣。色譜條件：色譜柱為Spursil ODS C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為0.01 mol/L磷酸二氫鈉水溶液(pH 6.5)-乙腈(91∶9,v/v)，檢測波長為254 nm，流速為1.0 mL/min，進樣量為30 μL，柱溫為30 ℃。頭孢他啶注射劑至少應(yīng)用3個劑量后，所有患者于下次給藥前5 min靜脈采血2～3 mL，進行血樣預(yù)處理以及HPLC測定頭孢他啶濃度。

1.4.2PK/PD參數(shù)計算 頭孢他啶為時間依賴型抗菌藥物，常以給藥間隔內(nèi)游離血藥濃度超過致病菌最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的時間(T>MIC)作為PK/PD參數(shù)，本研究以100%T>MIC為PK/PD靶值，作為評價標準計算最終達標率。

1.5觀察指標

1.5.1療效判斷 根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[5]對療效進行判定,將療效分為4級，包括痊愈、顯效、進步、無效。痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)至正常；顯效：治療后病情好轉(zhuǎn)，癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查中3項恢復(fù)至正常；進步：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，實驗室及病原學(xué)檢查未恢復(fù)至正常；無效：癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查均無好轉(zhuǎn)或進一步加重?？傆行?痊愈+顯效。

1.5.2臨床癥狀 觀察3組患者治療前后的臨床癥狀如尿急、尿頻、尿痛等消退時間、尿檢白細胞轉(zhuǎn)陰時間以及退熱時間。

1.5.3實驗室指標 分別在治療前、治療后對3組患者的降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(serum hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8和病原學(xué)進行檢查。病原學(xué)檢查對治療前后的患者的中段尿進行細菌培養(yǎng)，觀察尿培養(yǎng)的轉(zhuǎn)陰率。藥品不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)分類原則對不良反應(yīng)進行評價。

1.6藥物經(jīng)濟學(xué)評價[6]

1.6.1治療成本是指疾病治療過程中消耗的資源，包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本=治療成本(包括檢查費、住院費和藥品費)?；颊呒凹覍佼a(chǎn)生的交通費、住宿費、醫(yī)療誤工等間接成本和隱形成本個體之間差異較大，故本研究忽略不計。為便于成本-效果分析，本文的成本是指直接成本。

1.6.2成本-效果分析 成本-效果比(cost/effectiveness，C/E)[7]表示不同治療方案每達到一個單位效果所需花費的成本，比值越低，方案的治療效果、經(jīng)濟型越好。增量成本-效果比(ΔC/ΔE)[8]是指增量成本與增量效果的比值，一般以成本最低的治療方案為標準，其他方案的成本效果與之相比較，ΔC/ΔE的值越小，則說明每增加一個單位的額外效果，所需成本更少，說明治療方案的實際意義更大，能夠更加客觀準確的判斷方案的優(yōu)勢性。

1.6.3敏感度分析 敏感度分析用于檢測成本-效果分析的可靠性[9]，是指對研究中某些變量的數(shù)值進行調(diào)整后，確定最終結(jié)果的變化范圍，進而判斷研究結(jié)果是否穩(wěn)定。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用單因素方差分析、SNK-q檢驗和配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 對3組臨床療效總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；秩和檢驗結(jié)果顯示，3組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of three groups (n=51,例數(shù))

2.2臨床癥狀比較 治療后，B組的臨床癥狀消退時間、尿檢白細胞轉(zhuǎn)陰時間和退熱時間顯著低于A組和C組，且C組低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組相關(guān)癥狀轉(zhuǎn)陰時間比較Table 2 Comparison of negative conversion time of related symptoms in three groups

2.3實驗室檢查指標比較 治療前，3組PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中B組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平最低，C組次之，A組最高，見表3。

表3 3組臨床指標比較Table 3 Comparison of clinical indicators in three groups

2.4病原學(xué)檢查結(jié)果 治療后經(jīng)病原學(xué)檢查，A組的尿培養(yǎng)陽性6例，陰性45例，尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為88.24%；B組的尿培養(yǎng)陽性3例，陰性48例，尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為94.12%；C組的尿培養(yǎng)陽性5例，陰性46例，尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為90.20%，比較3組尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組病原學(xué)檢查結(jié)果Table 4 Results of pathogenic examinations in three groups (n=51)

2.5頭孢他啶PK/PD達標率 治療后，經(jīng)HPLC測定頭孢他啶血藥濃度計算得100%T>MIC達標率，A組為35例，B組為43例，C組為37例，達標率分別為72.55%、84.31%、76.47%，比較3組頭孢他啶PK/PD達標率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.100，P=0.047)。

2.6藥品不良反應(yīng)評價 在治療期間，A組患者存在2例胃腸道反應(yīng)，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%；B組患者存在胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.96%；C組患者存在胃腸道反應(yīng)1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.718，P=0.366)。3組患者停藥后不良反應(yīng)消失，發(fā)生皮疹的患者給予對癥處理后緩解。

2.7成本確定 藥品費用：A組為(9.8×2×7=137.2元)；B組為(9.8×3×7=205.8元)；C組為(9.8×2×2×7=274.4元)。患者均住3人間，床位費每天30元，護理費和診查費為每人每天20元，住院費為(30+20+20)×7=490元。檢查項目為尿常規(guī)、血常規(guī)、血生化及尿細菌培養(yǎng)，總額為每人305元。因此A組的總成本(C)=137.2+490+305=932.2元；B組總成本(C)=205.8+490+305=1 000.8元；C組總成本(C)=274.4++490+305=1 069.4元。

2.8成本-效果分析 3組的(C/E)分別為A組10.33；B組10.21；C組11.60，B組最低。以最低成本方案為參考進行增量成本-效果分析，結(jié)果顯示，A組和C組方案的ΔC/ΔE分別為9.77和-11.70。見表5。

表5 3組成本-效果分析Table 5 Cost-effectiveness analysis in three groups

2.9敏感度分析 隨著醫(yī)改和“4+7”國家集中采購政策的實施[11]，藥品降價已成必然趨勢，故假設(shè)其他費用不變，藥品價格下降15%進行敏感度分析。結(jié)果無變化，B組仍優(yōu)于A組和C組，見表6。

表6 3組方案敏感度分析Table 6 Sensitivity analysis of three schemes

3 討 論

復(fù)雜性尿路感染為臨床上常見的一種泌尿系統(tǒng)疾病，一般指發(fā)生尿路感染的同時發(fā)生獲得性感染，或者在尿路感染治療失敗后引發(fā)輸尿管、膀胱等結(jié)構(gòu)和功能異常，由于其反復(fù)易發(fā)等特點，極易導(dǎo)致腎功能減退，因此需及時進行治療[10-11]。頭孢他啶為廣譜的時間依賴性的抗菌藥物，可通過結(jié)合細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白，?；D(zhuǎn)肽酶，使細菌細胞壁上的黏肽成分發(fā)生交叉連結(jié)受到影響，細菌細胞壁的合成被抑制，進而抑制細胞的生長和分裂，最終引起細菌的溶解和死亡[12-13]。頭孢他啶在給藥后可迅速分布于體內(nèi)組織，血藥濃度高，見效快，且不會在機體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，作用后很快即可隨尿液排出體內(nèi)，安全性高[14]。時間依賴性抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)為其MIC小于體內(nèi)濃度的時間[15]。當(dāng)機體的藥物濃度大于MIC的時間為40%～50%時，其細菌清除率高達85%。因此，本研究采取不同劑量、不同給藥頻率的治療方案，來觀察其治療效果。結(jié)果顯示，頭孢他啶1 g，12 h/次、1 g ，8 h/次和2 g，12 h/次3種方案均可有效治療復(fù)雜性尿路感染，其總有效率來講B組的臨床療效最佳。對臨床癥狀消退時間、尿檢白細胞轉(zhuǎn)陰時間和退熱時間進行比較，B組時間最短。進一步觀察炎性因子指標，3組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平明顯降低，其中B組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平最低，表明頭孢他啶可明顯降低機體的炎癥反應(yīng)，其中頭孢他啶給藥劑量為1 g、8 h/次給藥頻率的臨床療效最好，機體炎癥反應(yīng)顯著減輕。

近年來，隨著大量抗菌藥物的使用以及濫用，引發(fā)多數(shù)致病菌出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，增加了復(fù)雜性感染的治療難度。因此，在治療過程中，篩選合適的抗菌藥物以及合理的給藥方案具有重要意義[16]。在本研究中，中段尿細菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率結(jié)果表明表明A、B、C 3種治療方案均能有效殺滅病原菌，其中B組的給藥方案尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率最高，這可能與頭孢他啶為時間依賴性藥物有關(guān)，3組頭孢他啶PK/PD達標率結(jié)果顯示，B組治療方案達標率最高，因此小劑量增加給藥次數(shù)可增加臨床療效、增強抗菌作用。

隨著泌尿生殖系統(tǒng)疾病患者的增多，其醫(yī)療費用也隨之增長，對醫(yī)療需求的迅猛增長與有限醫(yī)療資源的平衡，已成為醫(yī)療相關(guān)部門的關(guān)注焦點。對臨床治療方案采用藥物經(jīng)濟學(xué)分析，可有效地幫助醫(yī)藥經(jīng)費的合理分配，有助于臨床醫(yī)生、藥師在臨床決策時選擇最佳的治療方案，以最小成本獲取最大效益，下降醫(yī)療成本，減輕患者與社會的經(jīng)濟負擔(dān)[17]。本研究對比三組的成本-效果分析，結(jié)果顯示，B組的C/E最低，表明B組為最佳治療方案。若藥品價格下降15%后分析成本-效果，結(jié)果無變化，B組仍優(yōu)于A組和C組。

綜上所述，采用頭孢他啶1 g、8 h/次給藥頻率的臨床療效最好，癥狀改善明顯，機體炎癥反應(yīng)顯著減輕，尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率最高，更具成本-效果優(yōu)勢，為安全、有效、經(jīng)濟的治療方案，可供臨床參考。