張業(yè)坡 曹玲 胡紅杰

惡性膽道梗阻是一系列由惡性腫瘤（膽道系統(tǒng)惡性腫瘤、胰腺癌、壺腹部癌、十二指腸乳頭部癌、肝癌、結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移性癌等）直接或間接侵犯膽道繼發(fā)膽汁排泄不同程度受限的機械性梗阻[1]。常規(guī)表現(xiàn)有血膽紅素進行性增高、持續(xù)性黃疸及膽道系統(tǒng)擴張等。經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)作為目前治療失去外科手術(shù)機會的惡性膽道梗阻患者的主要姑息性治療方法，在膽道減壓、引流方面療效顯著，得到臨床認可。膽道感染作為經(jīng)皮膽道支架術(shù)后早期（≤ 30 d）發(fā)生率很高的常見并發(fā)癥之一一直備受關(guān)注和重視，相關(guān)文獻中可高達20%以上，其中重癥感染可導(dǎo)致患者死亡。國內(nèi)外目前針對經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染的相關(guān)影響因素研究不多，同時也沒有統(tǒng)一意見，如何減少經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架術(shù)后膽道感染發(fā)生率仍然是目前以及今后臨床上亟待解決的難題。因此，我們總結(jié)回顧本中心近年來相關(guān)手術(shù)病例，進一步研究并挖掘與經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染密切相關(guān)的影響因素，以期在今后臨床工作中降低患者術(shù)后感染率及病死率，提高惡性梗阻患者生活質(zhì)量。

資料與方法

一、臨床資料

2015年1月—2019年8月在我院行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)的患者共84例，排除患者15例（詳見圖1）。納入標準：（1）患者臨床資料（臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)等）綜合診斷符合膽道惡性梗阻；（2）患者術(shù)前無臨床證據(jù)支持存在膽道感染；（3）患者失去外科手術(shù)機會，并首次行膽道支架植入；（4）預(yù)估生存期＞ 1個月。排除標準：（1）術(shù)后有其他系統(tǒng)或臟器感染證據(jù)；（2）術(shù)后并發(fā)臟器衰竭導(dǎo)致生存期≤ 1個月；（3）術(shù)后隨訪相關(guān)醫(yī)療資料不足或缺失。最終納入此研究患者共69例（支架并125I粒子條植入患者26例，單純裸支架植入患者43例）。

圖1 兩組經(jīng)皮膽道支架術(shù)后患者入組流程圖

二、簡要手術(shù)方法

常規(guī)取仰臥位后消毒鋪巾，B超定位體表穿刺點并局麻，21G千葉針（Argon Medical Devices，美國）穿刺肝內(nèi)膽管，確認針尖位于膽管內(nèi)即退出針芯，見膽汁溢出后注入1∶1稀釋對比劑，透視下觀察針尖位置并初步明確膽管擴張程度及部位，交換置入穿刺鞘、泥鰍導(dǎo)絲及5F單彎導(dǎo)管，通過導(dǎo)絲將導(dǎo)管經(jīng)過梗阻部位成功進入十二指腸后造影，測量梗阻長度、梗阻兩端膽管內(nèi)徑。根據(jù)梗阻程度決定是否需要行球囊擴張術(shù)（見圖2A）。如果不需要粒子支架則通過導(dǎo)絲單純釋放膽道裸支架（見圖2B、2C）。若需同步植入裸支架及125I粒子條，則需換6F導(dǎo)引導(dǎo)管并置入雙導(dǎo)絲系統(tǒng)，透視確認位置后沿導(dǎo)絲分別同步植入相應(yīng)規(guī)格125I粒子條及普通膽道支架，確認二者均位于膽道梗阻段并相互重疊后造影確定支架形態(tài)及位置滿意，可見膽道及十二指腸顯影（見圖2D），交換置入經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）引流管，造影確定位置良好，膽汁引流暢，引流管皮膚端固定后包扎，聯(lián)系送病房。

圖2 不同支架植入方式及其手術(shù)過程

術(shù)后觀察記錄膽汁引流情況；若提示膽道感染出現(xiàn)，及時抗感染，可能情況下予以膽汁及血培養(yǎng)。術(shù)后膽道感染是指術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)血炎性指標（主要是白細胞）持續(xù)性增高、發(fā)熱、膽汁培養(yǎng)陽性（有條件患者），同時可伴有肝區(qū)周圍疼痛或黃疸持續(xù)進展，并排除其他臟器感染。

三、資料搜集

由1名經(jīng)過嚴格培訓(xùn)的臨床醫(yī)師進行病例資料搜集，并且由另1名臨床醫(yī)師監(jiān)督核對，確保準確。臨床資料歸納后被分為以下兩大類。患者因素：性別、年齡、引起梗阻的腫瘤類型、梗阻類型（低位或高位梗阻）、伴隨疾病（糖尿?。⑿g(shù)前是否行PTCD、術(shù)前是否有膽腸吻合史、術(shù)前肝功能、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）以及術(shù)前腫瘤指標CA199。手術(shù)因素：支架類型（125I粒子支架或普通金屬支架）、粒子數(shù)量、手術(shù)操作時間、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血、術(shù)后支架通暢時間（≤ 1個月或＞1個月）以及術(shù)前有無預(yù)防性使用抗生素。

術(shù)后隨訪時間點為術(shù)后7～14 d、30 d，由1名經(jīng)過訓(xùn)練的臨床醫(yī)師進行門診或電話隨訪。若患者失去聯(lián)系或隨訪醫(yī)療資料不完整則為失訪。根據(jù)患者術(shù)后1個月之內(nèi)是否并發(fā)膽道感染分成兩組（膽道感染組和非膽道感染組）。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

使用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0進行分析；計量資料行獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料行卡方檢驗或費希爾精確概率法；運用二元Logistic多因素分析評估上述比較中得出的獨立危險因素；最后對獨立危險因素繪制ROC曲線檢驗影響效能，并取最佳界值；P＜ 0.05為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，并取其95%可信區(qū)間。

結(jié) 果

入組患者69例（男性39例，女性30例），年齡范圍31～87歲，平均（64 ± 14）歲。其中膽道感染組17例（24.64%），非膽道感染組52例（75.36%）。兩組病例在膽道支架植入術(shù)前基本資料對比基線水平相似，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。（見表1）

一、術(shù)后膽道感染相關(guān)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌（P= 0.018）、支架類型（P= 0.038）、粒子數(shù)量（P= 0.028）、手術(shù)操作時間（P= 0.007）、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血（P= 0.003）、術(shù)后支架通暢時間（P= 0.025）與術(shù)后膽道感染相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而其余因素均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。（見表2）

表2 患者術(shù)后膽道感染危險因素的單因素比較分析

經(jīng)皮膽道粒子支架植入術(shù)中125I粒子支架組內(nèi)單獨分析結(jié)果顯示，粒子數(shù)量（P= 0.048）、手術(shù)操作時間（P= 0.001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證明與術(shù)后膽道感染呈正相關(guān)。（見表3）

表3 125I粒子支架組內(nèi)術(shù)后膽道感染與粒子數(shù)量、操作時間比較分析

二、多因素分析

將單因素分析中得出的5個相關(guān)因素（支架類型、粒子數(shù)量、手術(shù)操作時間、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血、術(shù)后支架通暢時間）和可能被認為與術(shù)后膽道感染潛在相關(guān)的其他因素進行二元Logistic回歸分析，尋找獨立影響因素，結(jié)果顯示：手術(shù)操作時間（OR= 1.040，B = 0.039，P= 0.043）是術(shù)后膽道感染的獨立危險因素。（見表4、5）

表4 Hosmer 和 Lemeshow 檢驗（擬合優(yōu)度分析）

表5 二元Logistic多因素回歸分析

對分析得出的獨立危險因素（手術(shù)操作時間）繪制ROC曲線，并選取最佳界值，得出最佳手術(shù)操作時間為43 min。（見圖3、表6）

圖3 手術(shù)操作時間（min）ROC曲線圖

表6 手術(shù)操作時間（min）ROC曲線效能及最佳界值

討 論

雖然經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染是膽道惡性梗阻患者術(shù)后常見并發(fā)癥之一，但患者同時也可因為重癥膽道感染而致命[2]。研究結(jié)果表明，膽道感染更易發(fā)生于惡性腫瘤患者[3]，考慮可能跟此類患者機體正常免疫功能和抵抗能力不同程度受損下降有關(guān)，再加上膽道梗阻繼發(fā)高膽紅素血癥引起細胞毒性反應(yīng)加劇，使細胞防御力破壞雪上加霜。隨著膽道惡性腫瘤患者越來越多被發(fā)現(xiàn)，大部分患者又無法外科手術(shù)治療，使膽道支架應(yīng)用日益廣泛，同時也帶來了膽道感染的高發(fā)病率和死亡率，因此進一步尋找經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染的危險因素仍然是今后臨床和科研工作的重要部分。

根據(jù)既往經(jīng)驗和文獻報道，行膽腸吻合術(shù)后患者由于解剖和生化因素改變，會提高膽道逆行感染發(fā)生率；本研究中沒有差異，考慮跟患者行膽腸吻合術(shù)時間過長，患者行膽道支架植入術(shù)前吻合口已經(jīng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者不同程度侵犯再次繼發(fā)膽道惡性梗阻，所以有無膽腸吻合史對術(shù)后感染發(fā)生率無明顯差異性改變。

本研究中單因素分析顯示，結(jié)直腸癌繼發(fā)惡性膽道梗阻、支架類型、粒子數(shù)量、手術(shù)操作時間、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血、術(shù)后支架通暢時間與經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后膽道感染相關(guān)；經(jīng)皮膽道粒子支架植入術(shù)中125I粒子支架組內(nèi)單獨分析結(jié)果顯示，粒子數(shù)量、手術(shù)操作時間與術(shù)后膽道感染呈正相關(guān)。這些相關(guān)因素大部分在過去的報道中并未被列為危險因素，本研究分析認為：結(jié)直腸癌繼發(fā)惡性膽道梗阻，多為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移或右半結(jié)腸癌直接侵犯鄰近膽道后繼發(fā)的膽道惡性梗阻，此因素在本研究中兩組存在差異，考慮可能跟結(jié)直腸癌繼發(fā)的膽道惡性梗阻、細胞免疫力和防御功能較其他惡性腫瘤受損更加顯著有關(guān)，具體需要腫瘤學(xué)及免疫學(xué)相關(guān)研究進一步證實。

經(jīng)皮膽道粒子支架術(shù)后并發(fā)膽道感染發(fā)生率高于普通裸支架，且隨著125I粒子數(shù)量增加（所有支架植入患者比較及單純125I粒子支架植入患者組內(nèi)比較均保持一致）感染率隨之增加，術(shù)中125I粒子條植入手術(shù)程序和難度明顯增加，經(jīng)常需要反復(fù)操作，會一定程度增加手術(shù)時間，125I粒子在膽道內(nèi)持續(xù)內(nèi)照射會對膽道壁產(chǎn)生不同程度的損傷[4]，膽道防御機制和能力不同程度減弱，另外膽道惡性腫瘤及附近部分正常膽道組織內(nèi)照射后繼發(fā)組織細胞壞死可能誘發(fā)膽汁及相關(guān)壞死因子入血，進一步誘發(fā)膽道感染。觀察發(fā)現(xiàn)，植入粒子支架患者原發(fā)腫瘤多為膽管細胞癌，考慮膽管細胞癌為膽道原發(fā)性惡性腫瘤，加之腺癌刺激纖維成分形成，較其他腫瘤間接侵犯膽道導(dǎo)致的膽道狹窄和梗阻嚴重程度更加顯著，即使行球囊擴張并植入支架，術(shù)后膽囊擴張程度有限，再狹窄率提高；同時，膽管細胞癌患者一般肝功能較差，膽紅素水平高，上述因素均容易繼發(fā)術(shù)后膽道感染，這與粒子支架患者術(shù)后更易膽道感染結(jié)論一致。

術(shù)中并發(fā)膽道出血，為術(shù)中由于穿刺、導(dǎo)絲導(dǎo)管或者支架釋放裝置等介入器械機械性損傷膽道造成，術(shù)中即可見血染膽汁，此類情況極易誘發(fā)污染膽汁入血，提高了發(fā)生膽道感染的風險[5]；術(shù)后支架通暢程度與感染正相關(guān)[6-8]，術(shù)后膽道支架各種原因繼發(fā)再次梗阻，膽道壓力再次升高，誘發(fā)污染的膽汁入血，與膽道感染最重要的病因膽道梗阻相符。

手術(shù)操作時間作為本研究中最終的獨立危險因素，在既往的研究中很少被提及和重視，本研究認為手術(shù)操作時間跟醫(yī)生診治經(jīng)驗、操作熟練程度、患者病情復(fù)雜程度以及其他不可預(yù)料因素均密切相關(guān)。不同的術(shù)者、不同的手法、不同的患者病情以及術(shù)中各種不可預(yù)料的事件均可以影響手術(shù)操作時間；操作時間越長，患者膽道受損幾率和程度越大，膽道出血風險越高，膽汁入血風險隨之增加，術(shù)后并發(fā)膽道感染幾率越高。本次繪制手術(shù)操作時間ROC曲線診斷準確度較高，診斷有統(tǒng)計學(xué)意義，取得界值最佳手術(shù)操作時間43 min，可供臨床醫(yī)師以后手術(shù)參考。

因此，在以后的工作中，盡管膽道粒子支架能夠在解除梗阻、引流減黃的基礎(chǔ)上同時對腫瘤具有一定治療作用[9]，但是我們在選擇支架種類的同時，仍然要進一步評估是否一定需要植入膽道粒子支架，粒子數(shù)量選擇如何進行患者個體化最優(yōu)化，嚴密制定手術(shù)方案，熟練手術(shù)操作技能，控制手術(shù)操作時間，進而達到降低患者術(shù)后膽道感染發(fā)生率、提高惡性膽道梗阻患者預(yù)后和生活質(zhì)量的目的。

綜上所述，經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染相關(guān)因素眾多[10-18]，仍需要更多大樣本隨機對照研究進一步挖掘有價值的危險因素。