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        納米材料在腫瘤微波診療中的研究進(jìn)展

        2021-12-01 07:56:58劉紅怡文烈偉占美曉陸驪工

        劉紅怡 文烈偉 占美曉 陸驪工

        癌癥的發(fā)病率正逐年上升,它是當(dāng)前世界上最具生命威脅性的疾病之一,也是世界范圍內(nèi)一個亟待解決的難題[1]。因此,癌癥的早期診斷和有效治療尤為重要。臨床上實體腫瘤的影像診斷主要依賴電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、磁 共 振 成 像(magnetic resonance imaging,MRI)及超聲等影像技術(shù),但由于存在電離輻射損傷、分辨率不足和缺乏靶向性等問題,這些成像方式并不能安全高效地監(jiān)測腫瘤細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化。另一方面,腫瘤的治療以手術(shù)、化療及放療為主要手段[2],但這些傳統(tǒng)治療手段仍存在腫瘤清除不徹底、毒副反應(yīng)大,腫瘤易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[3],因此開發(fā)高效、精準(zhǔn)、低毒副作用的新型腫瘤診療技術(shù)是臨床的迫切需求。

        隨著納米技術(shù)逐漸得到重視和發(fā)展,醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變革,尤其是在腫瘤的早期診斷和治療方面[4]。納米材料因其尺寸可調(diào)、功能多樣、生物相容性好等特點(diǎn),在腫瘤成像及治療方面具有顯著優(yōu)勢。研究表明,由于腫瘤組織微血管循環(huán)和淋巴系統(tǒng)障礙,粒徑在50~200 nm之間的納米材料可通過高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeation and retention effect,EPR)實現(xiàn)在腫瘤部位的被動蓄積并發(fā)揮作用[5-6]。另外,通過整合包被一些靶向分子或配體,納米材料可實現(xiàn)主動靶向腫瘤部位[7-8]。一些診療一體化設(shè)計的納米材料還可同時遞送診斷分子和治療藥物,實現(xiàn)特定部位的成像、精準(zhǔn)治療以及對診療過程的實時監(jiān)測等[9],同時減少對周圍正常組織的毒副作用。

        納米材料獨(dú)特的電磁學(xué)、聲學(xué)、熱學(xué)及物理化學(xué)性能,在微波介導(dǎo)的影像診斷和腫瘤微波消融等研究領(lǐng)域受到極大關(guān)注。微波是一種波長為1 mm~1 m的高頻電磁波,其對應(yīng)頻率在300 MHz~300 GHz[10],臨床普遍應(yīng)用的頻率在433~2 450 MHZ之間[11]。正常組織與腫瘤組織間介電性能的差異為微波成像提供了可行性,通過測量微波作用下物質(zhì)外部散射場,可以得到物質(zhì)的介電常數(shù)分布,從而達(dá)到微波成像的目的。微波成像可以很好地區(qū)分低密度軟組織,彌補(bǔ)了超聲和X射線等成像手段的缺陷[12-14]。值得關(guān)注的是,微波介導(dǎo)的熱聲成像是一種很有前途的新型成像方式。該方式基于脈沖微波輻照生物組織,導(dǎo)致瞬間熱膨脹,并激發(fā)熱聲信號,通過聲傳感器接收、處理后進(jìn)行成像,整合了微波的高對比度和超聲的高分辨率等優(yōu)勢[15]。然而,由于缺乏具有微波吸收特性的造影劑,其在腫瘤精準(zhǔn)診斷上仍然存在巨大挑戰(zhàn)。因此,開發(fā)具有高效微波吸收特性的外源性造影劑對于腫瘤的早期精準(zhǔn)診斷來說尤為重要。納米材料作為造影劑,可通過主動或被動靶向?qū)崿F(xiàn)在腫瘤部位的聚集,其高效的電磁吸收性能導(dǎo)致正常組織和腫瘤組織間產(chǎn)生更高的對比度而得以很好地將二者區(qū)分,結(jié)合多模態(tài)成像手段,有望達(dá)到更好的早期診斷效果。

        微波消融是基于微波熱效應(yīng)的腫瘤微創(chuàng)療法,具有操作簡便、加熱范圍廣、產(chǎn)熱快等優(yōu)點(diǎn),已被臨床廣泛應(yīng)用。尤其在微小腫瘤治療方面,微波消融能以微創(chuàng)、極低痛苦的方式根除腫瘤,較手術(shù)方式具有顯著優(yōu)勢[16-17]。然而,傳統(tǒng)微波消融主要依賴組織中水分子振動產(chǎn)熱,其消融過程通常需要高功率、大范圍和高溫度(60~100℃),無法避免導(dǎo)致患者劇烈疼痛和造成周圍正常組織的損傷[18]。因此,開發(fā)新技術(shù)來提高微波熱療效率和降低副作用是臨床亟待解決的一個問題。一系列研究表明,外源引入納米材料作為微波吸收介質(zhì)可大幅提高微波熱轉(zhuǎn)換效率,實現(xiàn)在低功率溫和微波輻照下針對腫瘤部位的高效加熱,而周圍正常組織保持相對低溫以避免熱損傷。除此之外,納米材料還能結(jié)合一些新型治療方式發(fā)揮聯(lián)合抗腫瘤作用。據(jù)報道,基于微波脈沖誘導(dǎo)熱聲效應(yīng)的熱聲治療是一種很有前景的腫瘤治療方式。該治療過程中納米材料可將微波脈沖能量轉(zhuǎn)化為熱能,由于熱彈性膨脹機(jī)制形成超聲沖擊波,進(jìn)而通過熱空化作用破壞癌細(xì)胞的線粒體,最終實現(xiàn)高效腫瘤抑制[19-20]。近年來有研究者發(fā)現(xiàn),一些納米材料在微波輻射下可通過催化腫瘤微環(huán)境高水平的過氧化氫(H2O2)生成大量活性氧(reactive oxygen species,ROS),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死,這種治療方式被稱為“微波動力治療”[21]。另外,微波敏感性的納米材料還能實現(xiàn)多種治療(如熱療、化療等)的增敏、協(xié)同作用,從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[18]。

        本文將主要圍繞微波敏感性納米載體的類型及其在腫瘤診療中的應(yīng)用,概述納米材料在腫瘤微波診療方面的最新研究進(jìn)展和未來發(fā)展前景。主要包括磁性納米粒子、有機(jī)高分子材料、納米金屬有機(jī)框架等,以及這些納米材料在腫瘤影像診斷(熱聲成像及多模態(tài)成像)和腫瘤的治療(微波熱療、微波動力治療和微波介導(dǎo)的聯(lián)合治療)方面的應(yīng)用和研究進(jìn)展。

        一、磁性氧化鐵納米粒子

        磁性氧化鐵納米粒子的微波吸收性能來源于其鐵氧體磁性和介電性能[22-23]。超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide,SPIO)納 米 粒 子 作為理想的MRI造影劑已被批準(zhǔn)用于臨床[24]。值得注意的是,SPIO在微波場中能產(chǎn)生共振[25-26],其有望增敏微波熱療和介導(dǎo)熱聲成像[27-28]。本研究組在前期工作中利用人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)對SPIO進(jìn)行改性,成功開發(fā)了一種多功能納米探針[29]。研究結(jié)果表明,該探針可以通過被動靶向準(zhǔn)確定位腫瘤,并表現(xiàn)出良好的MRI和熱聲成像能力。另外,該體系中的SPIO可吸收微波能量,并通過熱彈效應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為沖擊波,從而通過物理損傷和熱療作用殺傷腫瘤。該多功能納米探針通過整合的雙模態(tài)影像診斷和聯(lián)合治療的手段,有望實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)診斷和可視化診療。有研究者將磁性納米粒子和一些特異性的靶向因子連接,可實現(xiàn)納米粒子對腫瘤的主動靶向,以提高診斷和治療的效率。如Li等[30]利用聚合物膠束包裹肝癌特異性靶向肽(A54肽)和磁納米粒子(magnetic nanoparticles,MNPs)制備了一種具有靶向性、熱敏性和磁性的納米平臺。利用體系中A54肽的肝癌細(xì)胞靶向作用,可成功遞送膠束及其核心負(fù)載的化療藥阿霉素(doxorubicin,DOX)特異性地聚集到肝癌中。膠束內(nèi)的MNPs吸收微波高效產(chǎn)熱,針對腫瘤進(jìn)行熱療,同時通過磁共振成像實現(xiàn)腫瘤影像診斷和可視化治療。另一方面,溫度升高導(dǎo)致膠束崩解,可釋放DOX對腫瘤進(jìn)行化療。該研究提供了一種溫和微波激活的熱療-化療聯(lián)合的腫瘤靶向治療思路,并且可以通過磁共振成像實現(xiàn)腫瘤診療一體化。

        二、有機(jī)高分子聚合物載體

        有機(jī)高分子聚合物包括天然聚合物(如殼聚糖、海藻酸鈉、明膠、白蛋白等)和人工合成聚合物兩大類,其作為藥物遞送納米平臺已被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)研究的各個領(lǐng)域。近年來,一些研究人員開發(fā)了大量具有微波敏感性的有機(jī)高分子聚合物納米載體,在癌癥的診斷和治療方面體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。

        天然聚合物可以避免工業(yè)化生產(chǎn)中的有機(jī)溶劑殘留,具有生物相容性好、可降解以及低毒的特點(diǎn)[31]。Shi等[32]開發(fā)了一種包裹鹽水溶液的海藻酸鈉微囊作為腫瘤微波熱療的敏感劑。在微波作用下,由于鹽離子之間的相互作用和微囊對離子的限制效應(yīng),導(dǎo)致輻照局部溫度快速升高,表現(xiàn)出理想的熱療效果。Du等[33]開發(fā)了一種基于明膠的微膠囊,其內(nèi)部包裹鹽水溶液,表面偶聯(lián)了碲化鎘量子點(diǎn)(cadmium telluride quantum dots,CdTe-QDs)生物探針,在微波輻射下獲得了理想的熱轉(zhuǎn)化效率,有效增敏了微波熱療,同時通過表面偶聯(lián)的量子探針可以實現(xiàn)腫瘤的光學(xué)成像。這些天然高分子材料雖然有生物相容性好、毒性低等優(yōu)點(diǎn),但因其制備過程困難,成本高,難以大規(guī)模生產(chǎn)。近年來大量的研究轉(zhuǎn)向了人工合成可生物降解高分子材料。

        人工合成聚合物以共聚物為主,因其純度高、制備過程可掌控和可生物降解等特點(diǎn),已成為當(dāng)今科學(xué)研究的熱點(diǎn)。據(jù)報道,堿性氨基酸可以響應(yīng)電磁場,表現(xiàn)出電極化和微波吸收特性?;诖?,Zhai等[34]利用精氨酸單體與微量的羅丹明B單體共聚,制備了具有線粒體靶向性的聚精氨酸探針。該探針的聚精氨酸部分側(cè)鏈上具有帶負(fù)電荷的羧基和帶正電荷的胍基,可表現(xiàn)出顯著的電偶極矩,在受到脈沖微波輻照時,可高效地將微波能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崧暃_擊波和熱聲信號。其熱聲沖擊波通過熱空化作用原位破壞線粒體,進(jìn)而高效殺滅腫瘤細(xì)胞,產(chǎn)生的熱聲信號可實現(xiàn)腫瘤的熱聲成像。該探針的開發(fā)為腫瘤診療一體化納米平臺的研究提供了思路。

        三、納米金屬有機(jī)骨架

        金屬有機(jī)骨架(metal organic framworks,MOFs)作為一種新型有序多孔配位聚合物,由有機(jī)配體和無機(jī)尖端(金屬離子或金屬簇)組裝而成。MOFs被認(rèn)為是有效的微波增敏劑,因其具有大的比表面積和多孔結(jié)構(gòu),能使周圍離子聚集在其孔隙中,并在微波輻射下發(fā)生高頻碰撞,最終導(dǎo)致微波電磁能向熱能的轉(zhuǎn)化[35-37]。選擇合適的金屬離子和配體合成多功能的納米金屬有機(jī)骨架(nanoscale metalorganic frameworks,NMOFs),可作為顯像劑和藥物遞送平臺來輔助癌癥的診斷和治療。NMOFs具有體內(nèi)可降解性,特別是在酸性腫瘤微環(huán)境中,這意味著它們在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面具有很大的潛力[38-39]。Zhou等[40]將磷酸三苯酯與負(fù)載DOX的鋯基NMOFs偶聯(lián),進(jìn)一步在其表面修飾聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),成功制備了線粒體靶向的微波敏化劑。該納米材料能主動靶向聚集到腫瘤細(xì)胞線粒體,有效增敏微波熱療,并結(jié)合化療作用產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果。

        此外,有研究者將基于NMOFs的微波熱療與微波動力治療相結(jié)合,開發(fā)了一系列微波診療納米平臺。Fu等[41]設(shè)計制備了基于錳摻雜鋯基NMOFs的納米立方體,該體系中Mn2+在微波輻射下能促進(jìn)腫瘤部位產(chǎn)生大量ROS,從而獲得微波動力治療效果,通過微波熱療和微波動力治療的聯(lián)合作用實現(xiàn)有效的腫瘤抑制作用。Ma等[42]將可生物降解的多功能鐵基NMOFs與金納米簇偶聯(lián),并在其孔中負(fù)載離子液體,成功制備了一種增敏微波動力治療的納米酶。其鐵基金屬中心具有類似過氧化物酶的催化性能,在微波輻射下加速腫瘤中H2O2的分解生成ROS,其內(nèi)負(fù)載的離子液體可作為微波敏感劑,可同時實現(xiàn)微波動力治療和增敏微波熱療的效果。此外,其鐵基NMOFs表面偶聯(lián)的金納米團(tuán)簇可作為熒光成像造影劑,使其具有磁共振成像和熒光成像的雙重成像特性。微波熱療和微波動力治療成功結(jié)合,為人們開發(fā)更多用于腫瘤診療的多功能微波敏感性納米材料提供了新的啟發(fā)。

        四、總結(jié)與展望

        本文綜述了目前微波響應(yīng)性納米材料的主要類型,并討論了其在微波介導(dǎo)的腫瘤影像診斷和微波熱療、綜合治療以及診療一體化方面的應(yīng)用。雖然人們在開發(fā)新的微波敏感劑方面做了很多努力,并取得了一系列進(jìn)展,但相關(guān)的研究才還處于初級階段,相關(guān)納米材料的臨床轉(zhuǎn)化還存在一定的困難。因此,未來應(yīng)在開發(fā)生物安全性好、微波吸收能力強(qiáng)和靶向性好的納米材料方面做出更大努力,以加快臨床轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤的精準(zhǔn)高效診療。

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