張永慧 董麗 王翠霞 成德雷 周春澤 呂維富

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS） 是 在 肝 靜脈與門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)以微創(chuàng)的方式建立分流道，為降低肝硬化患者門靜脈壓力的關(guān)鍵措施之一[1]。TIPS治療后，部分血液未經(jīng)肝臟處理而直接進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）發(fā)生幾率增加。傳統(tǒng)觀點(diǎn)一般采用嚴(yán)格的限制蛋白飲食來預(yù)防TIPS術(shù)后HE的發(fā)生[2]，但是也有研究發(fā)現(xiàn)80.3%肝硬化患者由于長(zhǎng)時(shí)間蛋白質(zhì)攝入減少引起營(yíng)養(yǎng)不良，甚至造成肌肉群萎縮，更容易出現(xiàn)HE[3]。因此，TIPS術(shù)后如過度限制蛋白質(zhì)飲食，可能導(dǎo)致HE發(fā)生率增加。HE的臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多變，最新HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)提出，輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）為潛在HE，無明顯臨床表現(xiàn)，而神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試異常[4]。目前指南未明確指出部分非發(fā)作性HE存在難以識(shí)別的MHE患者TIPS術(shù)后能否攝入蛋白，同時(shí)術(shù)前患者存在MHE對(duì)TIPS術(shù)治療預(yù)后的影響尚未可知。故本研究采用MHE診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]——肝性腦病心理測(cè)試評(píng) 分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）對(duì)TIPS治療患者進(jìn)行MHE評(píng)估，并在此基礎(chǔ)上給予早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，將此作為一項(xiàng)前瞻性研究，探討基于PHES量表的飲食護(hù)理策略在肝硬化患者行TIPS治療中應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究納入2018年3月至2020年1月于我院擬行TIPS治療肝硬化患者資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合肝硬化診治標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查或肝活檢證實(shí)為肝硬化，包括乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化、丙肝后肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、自身免疫性肝硬化、血吸蟲性肝硬化、藥物性肝硬化以及不明原因的肝硬化等；（2）既往無TIPS治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在精神疾病，或有肝、腎、心、肺等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（2）肝移植術(shù)后、存在門靜脈海綿狀變性、門靜脈畸形；（3）一周內(nèi)服用鎮(zhèn)靜安眠類藥物；（4）一周內(nèi)服用乳果糖等降血氨藥物；（5）患者情緒不穩(wěn)定，測(cè)試不能配合者；（6）無宣教理解及數(shù)字認(rèn)知困難；（7）視障患者。將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組采取常規(guī)飲食護(hù)理措施，實(shí)驗(yàn)組采用營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方法。

二、方法

（一）PHES量表評(píng)估方法

PHES量表包括5個(gè)測(cè)試項(xiàng)目：數(shù)字連接測(cè)試-A（number connection test A，NCT-A），數(shù)字連接測(cè)試-B（number connection test B，NCT-B），數(shù)字符號(hào)測(cè)試（digit symbol test，DST），系列打點(diǎn)測(cè)試（serial dotting test，SDT），軌跡描繪測(cè)試（line drawing test，LTT）。采用紙筆即可完成實(shí)驗(yàn)組合，具體評(píng)估及診斷方法詳見專家共識(shí)[6]。

（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)

輕微型肝性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：評(píng)分＜ -4分診斷為MHE；評(píng)分≥ -4分則可排除MHE診斷。根據(jù)C型HE亞型分類，輕型HE相當(dāng)于West-Haven分級(jí)[6]1級(jí)；重型HE相當(dāng)于West-Haven 2～3級(jí)。有誘因的HE指由于上消化道出血、嚴(yán)重感染、大量放腹水、服用排鉀利尿劑、大量高蛋白飲食攝入后引起的HE；無誘因的HE指無可確定誘因形成的自發(fā)性HE。

（三）飲食干預(yù)方法

實(shí)驗(yàn)組飲食干預(yù)方法：實(shí)驗(yàn)組應(yīng)進(jìn)行多次PHES評(píng)分，包括：（1）術(shù)前及出院日2個(gè)時(shí)間點(diǎn)；（2）隨訪時(shí)間：術(shù)后一周、第1個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月定期入我科隨訪時(shí)均需進(jìn)行PHES評(píng)分。根據(jù)PHES評(píng)分，進(jìn)行飲食干預(yù)。飲食干預(yù)方法如下：（1）無MHE患者，可不限制蛋白攝入，每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5 g/kg，以植物蛋白為主，保持大便1～2次/d。（2）MHE患者、出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)HE患者，術(shù)后限制蛋白質(zhì)飲食，采取動(dòng)態(tài)飲食干預(yù)方法，控制在20 g/d，隨著癥狀的改善，每2～3 d可增加10～20 g蛋白；若出院日評(píng)估無MHE，則指導(dǎo)患者不限蛋白攝入，攝入方法同（1）。

對(duì)照組飲食干預(yù)方法：除TIPS術(shù)后有消化道出血或有HE需短期內(nèi)限制動(dòng)物蛋白攝入者外，其他術(shù)后可不過度限制蛋白質(zhì)攝入，并以植物蛋白為主[8-9]。

指導(dǎo)兩組患者每日能量攝入均能保證為35～40 kcal/kg，白天禁食時(shí)間不應(yīng)超過3～6 h，應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓狀態(tài)，分餐至4～6次小餐（3餐+3次加餐，含夜間加餐）。

（四）隨訪方法

對(duì)每位患者分別采用電話溝通、 查閱門診及住院資料等途徑進(jìn)行隨訪，TIPS隨訪計(jì)劃為術(shù)后一周、第1個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月定期入我科隨訪；評(píng)估患者病情、實(shí)驗(yàn)室檢查、PHES評(píng)分；若出現(xiàn)病情變化，隨時(shí)溝通。隨訪截止時(shí)間為2020年7月，或患者死亡或失訪為止。隨訪時(shí)間6～28個(gè)月，中位隨訪時(shí)間13個(gè)月。終點(diǎn)事件：所有肝硬化患者進(jìn)行為期6個(gè)月以上的隨訪，當(dāng)患者出現(xiàn)死亡、肝移植、或再行TIPS治療、失訪時(shí)即視為終點(diǎn)事件。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

定性資料用個(gè)數(shù)（百分比）表示，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。定量資料兩組間比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性資料兩組間比較，采用pearson卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算肝性腦病發(fā)生率及有無誘因肝性腦病發(fā)生率，率的可信區(qū)間采用精準(zhǔn)概率法和近似正態(tài)法計(jì)算；采用Logrank卡方檢驗(yàn)，進(jìn)行兩組間肝性腦病發(fā)生率的比較。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。

結(jié) 果

一、兩組患者行TIPS術(shù)前基線資料比較

（一）一般資料

按照納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入肝硬化患者163例，其中實(shí)驗(yàn)組82例，對(duì)照組81例，3例患者失訪，其中實(shí)驗(yàn)組2例，對(duì)照組1例，實(shí)際共納入160例。兩組患者基線資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），詳見表1。

表1 患者術(shù)前一般資料[（n（%），± s）]

表1 患者術(shù)前一般資料[（n（%），± s）]

實(shí)驗(yàn)組（n = 80）對(duì)照組（n = 80） χ2/t值 P 值年齡（歲） 53.7 ± 11.1 53.6 ± 10.2 0.082 0.935性別 2.209 0.137男65/81.25% 57/71.25%女15/18.75% 23/28.75%門靜脈高壓癥狀 1.671 0.434上消化道出血 30/37.50% 26/32.50%腹水 19/23.75% 15/18.75%兩者均有 31/38.75% 39/48.75%病因2.375 0.667乙肝 55/68.75% 48/60.00%丙肝 3/3.75% 3/3.75%酒精性 5/6.25% 10/12.50%膽汁淤積性 2/2.50% 3/3.75%其他 15/18.75% 16/20.00%體重指數(shù) 21.01±2.87 21.08±2.80 0.041 0.888

（二）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床評(píng)分

本研究中160例肝硬化患者TIPS術(shù)前實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、PHES評(píng)分等指標(biāo)在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞ 0.05），詳見表2。同時(shí)，依據(jù)MHE診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前MHE總體發(fā)生率為55.00%（88/160），實(shí)驗(yàn)組MHE發(fā)生率53.75%（43/80），與對(duì)照組MHE發(fā)生率 56.25%（45/80）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（± s）

表2 患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（± s）

注：AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；Child評(píng)分：肝臟儲(chǔ)備功能量化評(píng)估分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

總體（n = 160） 實(shí)驗(yàn)組（n = 80） 對(duì)照組（n = 80） t值 P值白細(xì)胞（×109/L） 3.94 ± 2.71 3.65 ± 2.81 4.23 ± 2.60 1.366 0.174紅細(xì)胞（×1012/L） 2.84 ± 0.64 2.87 ± 0.60 2.80 ± 0.70 0.704 0.482血紅蛋白（g/L） 78.79 ± 20.66 79.54 ± 19.27 78.05 ± 22.07 0.454 0.650血小板（×109/L） 86.97 ± 72.61 86.54 ± 79.40 87.41 ± 65.63 0.076 0.940 AST（IU/L） 35.98 ± 25.21 35.31 ± 19.41 36.66 ± 30.04 0.336 0.738 ALT（IU/L） 27.18 ± 19.10 28.61 ± 20.83 25.75 ± 17.21 0.946 0.345總膽紅素（μmol/L） 22.27 ± 12.67 23.16 ± 14.14 21.38 ± 11.03 0.883 0.378白蛋白（g/L） 33.56 ± 5.41 32.92 ± 5.23 34.20 ± 5.55 1.504 0.135肌酐（μmol/L） 68.21 ± 22.37 70.09 ± 25.29 66.34 ± 18.99 1.061 0.291凝血酶原時(shí)間（s） 17.31 ± 3.62 17.61 ± 4.02 17.02 ± 3.17 1.033 0.303血氨（μmol/L） 41.23 ± 26.77 38.02 ± 24.33 44.46 ± 28.79 1.527 0.129 PHES評(píng)分（分） -4.89 ± 3.51 -4.77 ± 3.55 -5.01 ± 3.48 0.427 0.670 Child評(píng)分（分） 7.38 ± 1.56 7.36 ± 1.75 7.39 ± 1.35 0.101 0.920

二、兩組肝硬化患者行TIPS治療后肝性腦病發(fā)生率比較

（一）肝性腦病發(fā)生率

本研究中有36.88%（59/160）患者TIPS術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生HE，而實(shí)驗(yàn)組HE發(fā)生率為26.25%（21/80），對(duì)照組為 47.50%（38/80）。χ2= 6.839，P = 0.009。其中實(shí)驗(yàn)組患者15.00%（12/80）為輕型 HE，對(duì)照組為28.75%（23/80），χ2值為 4.677，P = 0.031，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1A、1B。兩組重型HE發(fā)生率分別為[11.25%（9/80）和 18.75%（15/80）]，χ2= 2.014，P = 0.156，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1C。

圖1 兩組患者TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率

（二）有無誘因肝性腦病發(fā)生率

術(shù)后6個(gè)月實(shí)驗(yàn)組患者有誘因HE發(fā)生率為[10.00%（8/80）]低于對(duì)照組[27.50%（22/80）]，χ2= 7.836，P = 0.005，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2A。而兩組無誘因HE發(fā)生率分別為[16.25%（13/80）和 20.00%（16/80）]，χ2= 0.683，P = 0.409，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2B。

圖2 兩組患者有無誘因肝性腦病發(fā)生率對(duì)比

討 論

HE是臨床上常見的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)精神異常綜合征，是TIPS術(shù)后最為常見的并發(fā)癥，多發(fā)生于術(shù)后1～3個(gè)月[10]。MHE為潛在的HE,國(guó)內(nèi)外研究表明，多數(shù)肝硬化患者在病程中會(huì)發(fā)生輕重不等的MHE，發(fā)生率為30%～84%[2，11]。本研究中術(shù)前肝硬化患者合并MHE的比例為55.00%（88/160），與國(guó)內(nèi)外研究基本一致。MHE主要表現(xiàn)為輕微的認(rèn)知障礙，對(duì)患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量和日常生活及壽命均有明顯影響[12-13]。若不加以干預(yù)，能夠快速發(fā)展為顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE），需要引起重視[14]。TIPS 治療后，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，為預(yù)防OHE發(fā)生嚴(yán)格限制蛋白攝入，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)-熱量營(yíng)養(yǎng)不良，增加HE的發(fā)生率[15]。本研究基于PHES量表對(duì)存在MHE患者給予動(dòng)態(tài)合理的低量蛋白飲食，結(jié)果顯示動(dòng)態(tài)合理的飲食護(hù)理策略能夠降低肝硬化患者TIPS術(shù)后總體HE的發(fā)病率。

據(jù)以往研究結(jié)果顯示，10%～50%的TIPS術(shù)后患者發(fā)生過OHE[16]，TIPS術(shù)后HE的發(fā)生，除了與年齡、術(shù)前肝功能儲(chǔ)備狀態(tài)、有無HE病史、支架類型及直徑等因素有關(guān)外，還與高蛋白飲食、感染等誘因有關(guān)[17]。本研究中TIPS術(shù)后6個(gè)月內(nèi)HE總體發(fā)生率為36.88%（59/160），與以往研究相符。實(shí)驗(yàn)組患者基于PHES量表采取個(gè)體化的飲食干預(yù)方式，動(dòng)態(tài)調(diào)整蛋白質(zhì)攝入。對(duì)照組除TIPS術(shù)后有消化道出血或有HE需短期內(nèi)限制動(dòng)物蛋白攝入者外，術(shù)后不過度限制蛋白質(zhì)攝入。術(shù)前兩組患者基線資料及MHE發(fā)生率無顯著性差異，而術(shù)后對(duì)照組HE發(fā)生率顯著高于實(shí)驗(yàn)組（47.50%和26.25%），兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果表明通過PHES量表評(píng)估，早期發(fā)現(xiàn)MHE，可以采取積極有效的飲食護(hù)理干預(yù)措施，從而能夠降低TIPS術(shù)后HE發(fā)生率。

本研究顯示對(duì)照組的輕型HE的發(fā)生率顯著高于實(shí)驗(yàn)組（28.75%和15.00%），而兩組重型HE發(fā)生率（18.75%和11.25%）并無明顯差異。結(jié)果表明輕型HE可通過院外合理飲食干預(yù)，口服通便及降氨藥物，利于患者恢復(fù)。而重型HE通過院外及門診治療效果較差，需要住院進(jìn)行針對(duì)性治療，單純依靠飲食難以改善HE癥狀。本研究中術(shù)后6個(gè)月內(nèi)實(shí)驗(yàn)組有誘因的HE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（10.00%和27.50%），通過采取積極的飲食干預(yù)，短期內(nèi)限制蛋白飲食，服用保肝藥物，能夠有效緩解有誘因患者HE癥狀。而無誘因的HE發(fā)生率在實(shí)驗(yàn)組為16.25%，對(duì)照組為20.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，可能與患者術(shù)前肝功能差有關(guān)，因此針對(duì)該部分患者尚無較好的預(yù)防策略，術(shù)后予針對(duì)病因治療、通便等措施可能改善，從而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，基于PHES量表采取動(dòng)態(tài)飲食護(hù)理策略，能夠降低TIPS術(shù)后輕型及有誘因的HE發(fā)生率，而對(duì)于預(yù)防重型及無誘因HE的發(fā)生意義不大。早期發(fā)現(xiàn)MHE，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，能夠降低OHE發(fā)生率，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量，降低死亡率。