陳玉華 戴芳芳

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)糖尿病與骨質(zhì)疏松癥的研究深入，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)的概念被廣泛接受。DOP是糖尿病并發(fā)的慢性骨代謝疾病，其骨折風(fēng)險(xiǎn)增加與T1DM和T2DM均相關(guān)，其中T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1.4～1.7倍[1]。DOP主要表現(xiàn)為低骨量和骨微結(jié)構(gòu)破壞[2]，使得骨骼脆弱性增加，易于骨折。DOP發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能主要由于機(jī)體高血糖狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和晚期糖基化產(chǎn)物累積[3]等眾多因素共同導(dǎo)致；同時(shí)受體內(nèi)骨代謝、糖脂代謝等相關(guān)因素影響[4]。

DOP的發(fā)病具有一定的隱匿性，若骨折一旦發(fā)生，將會(huì)極大降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)，對(duì)社會(huì)醫(yī)療會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文通過(guò)研究T2DM患者骨代謝情況，旨在通過(guò)分析T2DM所致DOP的相關(guān)影響因素，為臨床實(shí)踐提供更多的參考依據(jù)，更好地服務(wù)臨床診療工作。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2019年6月至2019年12月在江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者134例。其中男75例，女59例。骨量正常組(A組)34例(25.37%)；骨質(zhì)減少組(B組)46例(34.33%)；骨質(zhì)疏松組(C組)54例(40.30%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入組T2DM患者均符合1999年WHO/IDF提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病癥狀(多飲、多尿、不明原因消瘦)+空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；②隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；③OGTT 2 h后血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L者，須重復(fù)確認(rèn)。OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)雙能X線骨密度檢查報(bào)告結(jié)果，依據(jù)世界衛(wèi)生組織分類，結(jié)合骨密度T值、Z值標(biāo)準(zhǔn)，確定骨密度分組：骨量正常組(A組)；骨質(zhì)減少組(B組)；骨質(zhì)疏松組(C組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①可引起繼發(fā)性O(shè)P的疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肝腎疾病等)；②腫瘤患者；③應(yīng)激狀態(tài)、重度感染、創(chuàng)傷患者；④長(zhǎng)期應(yīng)用影響骨代謝藥物者，需排除使用噻唑烷二酮類和磺脲類等降糖藥患者；⑤長(zhǎng)期臥床患者；⑥合并嚴(yán)重心、肺等器官疾病者。

1.2 方法

記錄T2DM患者的姓名、年齡、性別、病程、身高、體重、腰圍等相關(guān)臨床資料，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：BMI=體重(kg)/身高(m)2。使用美國(guó)HOLOGIC雙能雙光子X(jué)線骨密度儀進(jìn)行骨密度(bone mineral density，BMD)檢測(cè)，具體檢查腰椎(L1～4)及單側(cè)髖部(股骨頸部、轉(zhuǎn)子、內(nèi)部)BMD。所有研究對(duì)象禁食6 h以上，于清晨采集空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定ALP、血Ca、血P、TC、HDL-C、LDL-C、TG水平；葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG水平；蛋白酶法檢測(cè)GSP水平；電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)PTH、25(OH)D3、OC、P1NP及β-CTx水平；離子交換高效液相色譜法測(cè)定HbA1c水平；免疫放射分析法檢測(cè)FCP、CT水平。每天所有檢測(cè)均由同一檢驗(yàn)科醫(yī)技人員使用同一臺(tái)儀器完成，并且行常規(guī)儀器治療控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者(A組、B組和C組)臨床資料及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較

三組患者間年齡、腰圍、BMI、血P、TG、TC、LDL-C、GSP、HbA1c、P1NP、β-CTx、25(OH)D3和OC的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2型糖尿病患者BMD與骨代謝、糖脂代謝指標(biāo)的簡(jiǎn)單相關(guān)分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，腰圍、25(OH)D3、P1NP和OC與BMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，血磷、HbA1c、β-CTx與BMD呈正相關(guān)(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.3 2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的相關(guān)影響因素分析

以骨密度分組為因變量(骨量正常和骨質(zhì)減少為1，骨質(zhì)疏松組為2)。以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)相關(guān)性分析顯示可能為糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)生的因素，即腰圍、血磷、HbA1c、P1NP、β-CTx、25(OH)D3和OC為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在T2DM患者中P1NP和β-CTx對(duì)BMD水平有影響，其中P1NP為保護(hù)因素(OR=0.946，P<0.05)，β-CTx為危險(xiǎn)因素(OR=1.012，P<0.001)。詳見(jiàn)表3。

表1 2型糖尿病患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較Table 1 Comparison of general clinical data and the laboratory results among type 2 diabetic patients

表2 T2DM相關(guān)因素與骨密度的相關(guān)性分析

3 討論

DOP是糖尿病打破骨代謝動(dòng)態(tài)平衡而引起的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。血糖控制不佳的糖尿病患者長(zhǎng)期

表3 二分類Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 The results of binary logistic regression analysis

處于高血糖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，骨骼內(nèi)會(huì)不同程度地出現(xiàn)IGF-1和AGESs等物質(zhì)的蓄積，這樣使得DOP主要表現(xiàn)在骨強(qiáng)度的降低，骨骼脆性增加[6]。正常骨骼代謝的成骨與破骨是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，當(dāng)骨形成不足或骨吸收過(guò)多就會(huì)引起骨質(zhì)疏松甚而發(fā)生骨折[7]。骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病[8]，現(xiàn)公認(rèn)的診斷OP的“金標(biāo)準(zhǔn)”是BMD[9]。DOP的主要表現(xiàn)是骨強(qiáng)度的下降，骨密度和骨質(zhì)量共同影響骨強(qiáng)度[10]。這種骨的脆性改變不能被雙能X線所檢測(cè)反映出來(lái)[5]，雙能X線檢測(cè)骨密度容易受到測(cè)量部位軟組織、骨骼形態(tài)、以及骨皮質(zhì)等因素的干擾[11]；同時(shí)不能從微觀角度觀察到患者骨微結(jié)構(gòu)和骨材料特性的變化[12]。X片的診斷價(jià)值偏于判斷特定骨骼是否合并骨折、骨質(zhì)增生及變形等，以至于骨密度往往正?；蚵愿遊13]。遂對(duì)于DOP診斷具有一定的滯后性，對(duì)于預(yù)測(cè)2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)存在一定程度的欠缺。因此在疾病的早期，臨床工作者不僅需要借助BMD來(lái)診斷OP，更需結(jié)合相關(guān)骨代謝標(biāo)志物指標(biāo)，進(jìn)行早期的篩查和預(yù)判[14]。

在骨質(zhì)疏松性骨折診治指南中，國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation，IOF)推薦總1型前膠原氨基末端肽(P1NP)、1型膠原羧基末端肽(β-CTx)作為具有高度敏感性的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover maker，BTM)。PINP是在合成成熟1型膠原過(guò)程中，其羧基端和氨基端的前肽切割后所產(chǎn)生的產(chǎn)物，也是1型前膠原氨基端的延伸段；其血清含量主要反映1型膠原合成速率和骨形成的特異性指標(biāo)[15]。β-CTx是1型膠原細(xì)胞外基質(zhì)中成熟的膠原纖維降解產(chǎn)物，反映骨基質(zhì)降解速率和骨吸收的敏感性指標(biāo)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著B(niǎo)MD下降，P1NP隨之下降，而β-CTx則上升；簡(jiǎn)單相關(guān)分析結(jié)果顯示，P1NP與BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.545，P<0.05)；β-CTx與BMD呈正相關(guān)(r=0.528，P<0.05)。二分類Logistic回歸分析顯示在T2DM患者中P1NP為BMD保護(hù)因素(OR=0.946，P<0.05)，β-CTx為BMD危險(xiǎn)因素(OR=1.012，P<0.001)。近年來(lái)，不同的研究結(jié)果關(guān)于P1NP和β-CTx與BMD的關(guān)系未達(dá)成統(tǒng)一。有研究者發(fā)現(xiàn)OP和骨折患者的P1NP和β-CTx水平均高于健康受試者，相關(guān)分析表明兩者之間有正相關(guān)性[17]。Takeshita等[18]研究絕經(jīng)前女性BMD中發(fā)現(xiàn)，P1NP與骨密度呈正相關(guān)，而β-CTx卻與骨密度無(wú)明顯相關(guān)性。奕玉芬等[19]在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，合并骨質(zhì)疏松組的P1NP較未合并骨質(zhì)疏松組的高。得出不統(tǒng)一結(jié)論的原因可能與研究人群的年齡、性別、人種、基礎(chǔ)疾病等因素的差異及骨密度的測(cè)量部位不同有關(guān)。

陽(yáng)光照射皮膚和飲食攝入是人體內(nèi)維生素D3的主要來(lái)源，維生素D在肝臟合成25(OH)D3，與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后在腎臟1α-羥化酶的作用下最終轉(zhuǎn)化成有活性的1,25(OH)2D3。血清25(OH)D3水平是體現(xiàn)維生素D3儲(chǔ)存狀態(tài)的可靠指標(biāo)。當(dāng)體內(nèi)維生素D3水平較低時(shí)，將刺激血中PTH升高，使得成骨細(xì)胞在骨細(xì)胞中激活，刺激前體細(xì)胞分化為成熟的骨細(xì)胞，溶解骨骼中的礦化膠原蛋白基質(zhì)，引起骨量減少甚至骨質(zhì)疏松[20]。維生素D3抑制骨轉(zhuǎn)換的作用與PTH共同作用而維持血鈣和血磷的體內(nèi)平衡。相關(guān)研究[21-22]顯示，健康人群中引起血清PTH升高25(OH)D的切點(diǎn)在14～19 ng/mL。骨基質(zhì)由非膠原蛋白和膠原蛋白兩類蛋白組成。OC是骨的特異性蛋白，主要由成熟的成骨細(xì)胞分泌。OC可直接反映成骨細(xì)胞的活性，因而OC是測(cè)量骨形成、骨轉(zhuǎn)換的一項(xiàng)特異而敏感的指標(biāo)。本研究結(jié)果也證實(shí)了OC與DOP的關(guān)聯(lián)性。

中醫(yī)方面，T2DM屬于“消渴病”范疇，OP根據(jù)其癥狀可歸屬于“骨痿”范疇，故目前醫(yī)家認(rèn)為DOP可歸屬“消渴合并骨痿”范疇。從中醫(yī)辨證論治來(lái)講，骨質(zhì)疏松癥是肝腎不足，糖尿病是氣陰兩虛，兩者均與先天稟賦有關(guān)，同時(shí)也與后天失養(yǎng)有關(guān)。本研究中，骨量正常組患者的年齡及病程均小于骨量異常組。關(guān)于DOP的中醫(yī)病因病機(jī)，各家亦未達(dá)成共識(shí)。錢秋海認(rèn)為DOP病因“腎虛是根本，脾虛是關(guān)鍵，瘀血為始終”[23]。宋斌等[24]、王東等[25]、康曉燕等[26]認(rèn)為DOP主要以肝腎脾胃虧虛為本，血脈瘀滯為標(biāo)，肝腎虧虛，精血不足，無(wú)以生髓，脾虛無(wú)以運(yùn)化水谷，后天失養(yǎng)，同時(shí)脾虛則氣血運(yùn)行不暢，血脈瘀滯。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2016年提出DOP辨證分型分為肝腎虧虛證、陰陽(yáng)兩虛證、氣滯血瘀證3個(gè)證型[27]。中醫(yī)從辨證施治、標(biāo)本兼顧等方面治療DOP，療效確切。眾多臨床案例提示，中西醫(yī)結(jié)合治療DOP，增強(qiáng)骨強(qiáng)度、提高骨密度同時(shí)改善糖脂代謝水平。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“治未病”，在DOP未發(fā)展成骨折時(shí)，臨床醫(yī)生需綜合骨代謝標(biāo)志物、BMD多方面疾病診斷線索，為患者提供更完善的診療方案；發(fā)現(xiàn)有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者需提示患者注重預(yù)防，在中西醫(yī)結(jié)合藥物治療的基礎(chǔ)上，教育患者調(diào)暢情志、合理飲食、適度運(yùn)動(dòng)等，做到“未病先防，既病防變”。