張浩 王文瑀 王莉梅 班曉靜 李賀楠

吉林省一汽總醫(yī)院，吉林 長春 130011

胸腰椎骨質疏松性骨折多發(fā)生于胸椎中段及胸腰椎結合部。其處理方式通常包括控制骨痛和改變活動方式等。對于此類患者的長期治療中應包括改善低骨密度的藥物，通過增加骨量，從而降低患者新發(fā)骨折的風險。而鎮(zhèn)痛方案的選擇中，阿片類藥物選擇較多。但其發(fā)生便秘、鎮(zhèn)靜和譫妄等副作用的風險較高。復方骨肽具有促進骨的生長和愈合，以及抗炎鎮(zhèn)痛的臨床功效。本文擬以服用鈣爾奇D和注射唑來膦酸鈉為對照組，通過評估胸腰椎骨質疏松性骨折治療后BMD、BGP等指標的變化情況，間接確證其臨床療效和作用機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取1989-2020年國內、外公開發(fā)表的研究復方骨肽治療胸腰椎骨質疏松性骨折的RCT文獻。

1.2 文獻檢索策略

以“復方骨肽”“骨折”“骨質疏松”為中文關鍵詞，以“Compound osteopeptide injection”“Thoracolumbar osteoporotic fracture”“Fracture”等為英文關鍵詞，全面檢索國內外中英文獻數據庫，查全國內外已公開發(fā)表的RCT研究。

1.3 納入標準

①原始文獻中提及“隨機”字樣便納入；②文獻中患者被明確診斷為胸腰椎骨質疏松性骨折，患者的基線資料無明顯差異；③干預措施中對照組為服用鈣爾奇D和注射唑來膦酸鈉，治療組則在基礎治療及對照組的治療基礎上加用或單用復方骨肽；④研究方法類似，結果指標為臨床療效，包括骨密度、血清骨鈣素、骨痛強度評分(VRS評分)、輕、中及重度骨痛病例數等。

1.4 排除標準

①綜述及細胞、動物實驗研究等；②二次發(fā)表的文獻；③排除治療組為復方骨肽注射液聯(lián)合非對照組藥物的文獻；④排除病例對照研究。

1.5 文獻評價方法

文獻資料的數據提取及質量評價工作由兩位研究者分別各自獨立完成，另兩位研究者獨立復核，納入的文獻均采用Jadad評分法進行質量評價，研究中出現(xiàn)的所有差異由前兩位研究人員討論，后兩位研究人員評判而形成共識。

1.6 統(tǒng)計學方法

本研究擬應用Revman 5.3對納入文獻中采集的相應數據信息進行統(tǒng)計處理。其中，計數資料用比數比(OR)，計量資料用加權均數差(WMD)，同時計算95%置信區(qū)間(CI)。結合數據資料結果，如納入文獻異質性檢驗結果P>0.05，則采用固定效應模型(fixed effects model)作Meta分析。如果納入文獻異質性檢驗結果P≤0.05時，則采用隨機效應模型(random effects model)進行Meta分析。

2 結果

2.1 入選文獻及質量評價

共檢索到29篇已發(fā)表的臨床研究文獻，經過數據資料整理，共有6篇[1-6]符合納入標準。其中共納入確診為胸腰椎骨質疏松性骨折的患者665例，其中復方骨肽治療組共計344例，對照組共計321例，患者年齡49～82歲。應用Jadad 7分評價各文獻均屬低質量文獻。對照組在基礎治療上口服鈣爾奇D，一次一片，一日兩次及唑來膦酸鈉4～5 mg靜點。治療組在基礎治療之上加用5～10 mL復方骨肽注射液，一日一次靜點，文獻納入患者的基線資料無統(tǒng)計學差異。

2.2 兩組骨痛強度評分比較

納入的研究中共有共3篇文獻對治療后的骨痛強度評分做了研究，提取其數據資料并作Meta分析，詳見圖1。結果顯示，復方骨肽治療后，患者的疼痛強度評分更低。納入研究的異質性檢驗結果P<0.05，I2>50%，研究具有異質性，其合并效應量WMD為-1.62(95%CI：-1.94～-1.29)。顯著性檢驗Z=9.69，P<0.00001。綜上，治療組患者的胸腰背痛較對照組有了相對明顯的緩解。

圖1 兩組治療后疼痛強度評分比較Fig.1 Comparison of pain intensity scores between the two groups after the treatment

2.3 兩組血清骨鈣素(BGP)比較

該研究納入的文獻中，共2篇文獻對血清骨鈣素(BGP)的情況做了研究，其BGP數據結果行Meta分析后見圖2。由圖2可見，治療組的血清骨鈣素(BGP)水平較對照組能夠得到明顯增高。Meta分析結果顯示，研究具有同質性(異質性檢驗P>0.05，I2<50%)，故采用固定效應模型進行合并分析，WMD為2.01(95%CI：1.44～2.58)。顯著性檢驗Z=6.91，P<0.00001。由此可見，治療組較對照組，患者的BGP水平有了明顯升高，患者機體骨更新率明顯加快。

圖2 兩組治療后血清骨鈣素比較Fig.2 Comparison of serum osteocalcin between the two groups after the treatment

2.4 兩組骨密度比較

該研究納入的文獻中，共2篇文獻對治療后的骨密度做了研究，圖3的結果顯示，治療組患者接受治療后，其在一定程度上骨密度有明顯增加。納入的兩項研究具有同質性(異質性檢驗P>0.05，I2<50%)，WMD為0.04(95%CI：0.01～0.07)。顯著性檢驗結果Z=2.40，P=0.02<0.05，可初步認為治療組患者接受復方骨肽治療后，能夠顯著改善骨密度。

圖3 兩組治療后骨密度比較Fig.3 Comparison of bone mineral density between the two groups after the treatment

2.5 兩組治療后輕度骨痛病例數比較

該研究納入的文獻中，共有3篇文獻對治療后輕度骨痛病例數做了研究，圖4的研究結果顯示，治療組輕度骨痛病例數較對照組更多，但差異并無統(tǒng)計學意義。納入研究的數據結果異質性檢驗P<0.05，I2>50%，合并分析采用隨機效應模型，合并效應量OR為1.63(95%CI：0.38～6.98)。顯著性檢驗Z=0.66，P=0.51>0.05，故可認為復方骨肽治療后輕度骨痛患者數與對照組(口服鈣爾奇D組)相比無明顯差異。

圖4 兩組治療后輕度骨痛病例數比較Fig.4 Comparison of the number of cases with mild bone pain between the two groups after the treatment

2.6 兩組治療后中度骨痛病例數比較

該研究納入的文獻中，共3篇文獻對治療后中度骨痛病例數做了研究，圖5的Meta分析結果顯示，治療組中度骨痛病例數較對照組更少，且差異有統(tǒng)計學意義。由于異質性檢驗P>0.05，I2<50%，故合并分析采用固定效應模型，合并效應量OR為0.32(95%CI：0.17～0.58)。顯著性檢驗Z=3.73，P<0.05，故可認為復方骨肽治療后中度骨痛患者數與對照組(口服鈣爾奇D組)相比明顯減少。

圖5 兩組治療后中度骨痛病例數比較Fig.5 Comparison of the number of cases with moderate bone pain between the two groups after the treatment

圖6 兩組治療后重度骨痛病例數比較Fig.6 Comparison of the number of cases with severe bone pain between the two groups after the treatment

2.7 兩組治療后重度骨痛病例數比較

該研究納入的文獻中，共3篇文獻對治療后重度骨痛病例數做了研究，圖6的Meta分析結果顯示，治療組重度骨痛病例數較之對照組更少，且差異有統(tǒng)計學意義。這3項研究的異質性檢驗P>0.05，I2<50%，合并分析采用固定效應模型，其合并效應量OR為0.14(95%CI：0.06～0.32)。顯著性檢驗Z=4.71，P<0.00001，故可認為復方骨肽治療后重度骨痛患者數與對照組(口服鈣爾奇D組)相比明顯減少。

3 討論

3.1 聯(lián)合用藥的療效評價

由于骨質疏松后，患者脊柱骨量丟失較多，胸腰椎負重節(jié)段發(fā)生胸腰椎骨質疏松性骨折相對常見[1]，患者的臨床表現(xiàn)為胸腰背部骨痛。因此，其運動與神經功能會受到嚴重影響，生活質量和生命質量均嚴重下降。

富含骨多肽、氨基酸及有機和無機鈣等多種微量元素的復方骨肽，還含有多種骨代謝相關生長因子[7-8]。其中的骨形成蛋白(BMP)能夠加快骨折愈合，增加軟骨及成骨細胞的含量，并與手術術后感染呈負相關。β-轉化生長因子(TGF-β)能夠在骨折部位聚集，一方面加快骨折及傷口的愈合，另一方面阻礙破骨細胞的活性，提高BMP的作用[9]。成纖維細胞生長因子(FGF)則通過和TGF-β協(xié)同，增強BMP的作用[8，10-11]，從而增加骨鈣素的合成。由研究結果可見，患者血清骨鈣素、骨密度等均有明顯增高，復方骨肽中各成分發(fā)揮了積極的作用。同時該藥物中還包含蝎毒鎮(zhèn)痛肽(SAP)、蝎毒抗炎肽(SPP)等全蝎多肽提取物，與具有一定抗炎活性的BMP聯(lián)合，通過降低患者發(fā)生胸腰椎骨質疏松性骨折后的炎癥反應，減輕患者的骨痛感。此外，該藥還通過降低血液粘稠度，通過改善骨折端微循環(huán)及血管通透性，在改善骨折局部血運的同時促進骨折愈合[12]。并能夠有效調控腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1的水平，抑制炎癥浸潤[13]。多種成分相得益彰，全面促進骨折痊愈。

通過Meta分析的結果可知，復方骨肽通過抗炎，對骨鈣吸收與釋放的調節(jié)，血運改善等多種作用機制的協(xié)同，改善骨密度、促進機體骨更新率加快、緩解骨痛。從而間接驗證了該藥物能夠有效地促進骨組織細胞合成與生長，有效促進骨折愈合。

此外，值得說明的是，該研究納入的文獻中有部分對骨堿性磷酸酶做了研究，但由于結果的單位不統(tǒng)一，因此未行進一步的對比研究。且在Meta分析的研究中發(fā)現(xiàn)復方骨肽注射液治療組的輕度骨痛病例數較之對照組更多，但該差異無統(tǒng)計學意義。因此，可初步判定復方骨肽注射液相比對照組并未見更高的輕度骨痛的發(fā)生率，而中度和重度骨痛患者人數明顯少于對照組。因此可進一步確證胸腰椎骨質疏松性骨折在應用復方骨肽治療后確有輔助緩解骨痛的積極作用。

3.2 治療后安全風險評價

納入的研究中，只有部分文獻報道應用復方骨肽注射液治療后未見嚴重不良反應，且無明確的發(fā)生不良反應的名稱及例數報道。但值得一提的是，文獻納入的多為55歲以上的病例，而年齡、有多種基礎疾病、用藥持續(xù)時間較長、有過藥物食物過敏史是應用復方骨肽注射液治療后發(fā)生不良反應的高危因素。用藥后患者發(fā)生寒戰(zhàn)、呼吸困難、 四肢無力繼而體溫升高伴惡心、 嘔吐等不良反應的幾率較高[14]。由藥物成分來看，首先，其中多肽類成分占比更高，其抗原性較強，因此機體產生抗體并誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應的幾率較大。文獻中可見，患者發(fā)生皮膚變態(tài)反應，其中全身或局部蕁麻疹發(fā)生率可能相對占比更高[15]。其次，該復方成分中的蝎毒有呼吸麻痹和興奮心血管的不良反應，因此應對其蓄積后的潛在毒性風險加以關注[15]。第三，該藥物可導致患者體內鈣濃度偏高，這與患者關節(jié)痛及痛風復發(fā)的風險是否相關仍需加以評估[14]。最后，由于鈣、磷成分的存在，當使用pH較低的葡萄糖注射液溶解藥物時，可能產生更多的不溶微粒[16]，而該文獻納入的研究中，復方骨肽注射液的溶媒的選擇均為0.9%的生理鹽水。因此，也極大地降低了藥物使用不當造成的用藥安全風險。

綜上，在應用復方骨肽治療胸腰椎骨質疏松性骨折時，應更加全面地記錄和評估其用藥安全風險。同時在該藥物的臨床應用過程中，仍需關注高齡患者、有藥物過敏史及復方骨肽注射液的藥物濃度等來進一步確保患者的用藥安全。