李建芳，萬麒昌，秦露平，謝良駿，李錦萍，伍清宇，梁子超，程木華

（1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510630；2.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)系廣東廣州 510080）

2018 年全球癌癥最新報告顯示，前列腺癌（prostate cancer，PC）是全球男性第二高發(fā)的惡性腫瘤，PC 發(fā)病率為13.5%［1］，嚴(yán)重危害男性健康［2］。早期診斷、準(zhǔn)確的分期和精確的腫瘤特征對于選擇最佳療法至關(guān)重要。格林森評分（gleason score，GS）是一種衡量前列腺腫瘤病理組織分化程度的指標(biāo)，用于評估PC 的風(fēng)險分層，是PC 患者臨床預(yù)后的重要參數(shù)［3］。經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)的前列腺活檢是多點(diǎn)活檢，不能反映腫瘤整體的病理特征，獲得的GS與PC根治術(shù)后獲得的GS存在一定差距［4］，并且活檢不能明確腫瘤組織與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，可能會影響患者治療方案的選擇。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在大多數(shù)PC 病例中明顯高表達(dá)，而68Ga-PSMA 正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是應(yīng)用68Ga 標(biāo)記的PSMA 配體靶向PC 的顯像方法，在PC 的診斷和分期中起著非常重要的作用［5］。68Ga-PSMA PET/CT 顯像（注射顯像劑后1h 顯像）的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake values，SUVmax）與PSA、GS 和D’Amico 危險度分層等密切相關(guān)［6］。68Ga-PSMA PET/CT 延遲顯像可以檢測到更多的病灶［7-8］，大部分病灶具有較高的攝取量和良好的對比度［9］，有研究報道延遲顯像中PC 病灶的SUV 與GS 也存在相關(guān)［10］。但延遲顯像SUVmax 與PSA、D’Amico 危險度分層及其他臨床病例特征的相關(guān)性報道較少見。因此本研究的目是明確68Ga-PSMA-11 PET/CT 雙時相前列腺癌局部病灶的SUVmax 與初診PC 患者臨床病理特征的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年11月至2020年9月在我院確診為前列腺癌的患者共19 例，年齡57～81（69.0±7.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)行68Ga-PSMA-11 PET/CT 并且行盆腔延遲顯像；②68Ga-PSMA-11 PET/CT 檢查后兩周內(nèi)患者均行前列腺癌根治術(shù)；③經(jīng)病理確診為前列腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過治療后的前列腺癌患者；②臨床資料不完整；③68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像陰性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 PET/CT 檢查 按照患者體質(zhì)量靜脈注射68Ga-PSMA-11（廣州原子高科同位素藥業(yè)有限公司提供，放化純92%～98%）2.96～5.55 MBq/kg后，做雙時相PET/CT 顯像（GE Discovery Elite PET/CT），標(biāo)準(zhǔn)相為注射顯像劑后，飲水800～1 000 mL，靜息60 min 左右，排空膀胱后進(jìn)行全身PET/CT 顯像，PET 顯像范圍為股骨中段至頭頂，100 s/床位。利尿延遲相為全身PET/CT 顯像后患者口服20 mg呋塞米，再次飲水800～1 000 mL，1 h 后排空膀胱行盆腔PET/CT 顯像，PET 采集3 min/床位。標(biāo)準(zhǔn)及延遲顯像CT 采集條件均為電壓120 kV，電流依照機(jī)器自帶軟件自動調(diào)節(jié)（70～220 mA），掃描層厚3.75 mm，重建衰減校正序列及標(biāo)準(zhǔn)軟組織算法序列。

1.2.2 圖像分析 采用VUE Point FX 算法進(jìn)行重建，得到橫斷位、冠狀位、矢狀位斷層圖像及最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）圖像。在GE AW 4.6 工作站上，在標(biāo)準(zhǔn)相及利尿延遲相的PET/CT 融合圖像勾畫前列腺病灶感興趣區(qū)（ROI），系統(tǒng)自動計(jì)算出前列腺原發(fā)病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake values，SUVmax），標(biāo)準(zhǔn)相為SUVmax1，利尿延遲相為SUVmax2，SUVmax2與SUVmax1的差值定義為SUVmax3。

1.2.3 前列腺癌根治術(shù) 手術(shù)前2 周行血清PSA及睪酮監(jiān)測。所有患者在PET/CT 檢查后2 周內(nèi)均行前列腺癌根治術(shù)，病理格林森評分（gleason score，GS）、國際泌尿病理學(xué)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級、TNM 分期按照第八版AJCC 指南［11］；危險度分層按照D’Amico的危險度分層［12］。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料采用Mean±SD 表示，非正態(tài)分布的定量資料采用M（P25～P75）表示，定性資料采用n（%）表示；兩分類資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析SUVmax 與臨床病例特征的關(guān)系。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

本研究共納入19例患者，9例行前列腺癌根治術(shù)，10 例行前列腺癌根治術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃。10例患者有基線睪酮，睪酮平均值約（10.6±7.9）nmol/L，詳細(xì)情況見表1。

表1 病例特征Table 1 Characteristics of the patients［，M（P25～P75）or n（%）］

表1 病例特征Table 1 Characteristics of the patients［，M（P25～P75）or n（%）］

2.2 SUVmax與患者臨床病理特點(diǎn)的相關(guān)性

SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3 與基線總PSA、GS、ISUP 分級、T 分期、D’Amico 危險度分層的相關(guān)性見表2。SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3 在GS≤7 組與GS＞7 組的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為-2.451、-2.451、-2.793，P均＜0.05），ROC 曲線下面積分別為0.845、0.845、0.893，見圖1。SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3 在ISUP≤2 組與ISUP＞2組的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為-1.982、-2.064、-2.563，P均＜0.05），ROC 曲線下面積分別為0.773、0.784、0.852 見圖1。SUVmax3 在T 分期≤T2 組與T 分期＞T2 組的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.780，P＜0.05），而SUVmax1、SUVmax2 在T 分期≤T2 組與T 分期＞T2 組的組間差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為-1.306、-1.796，P均＞0.05）。SUVmax3 在D’Amico 低中危組與高危組的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.183，P＜0.05），而SUVmax1、SUVmax2 在D’Amico 低中危組與高危組的組間差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為-0.783、-1.565，P均＞0.05）。SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3在總PSA≤20 ng/mL組與＞20 ng/mL組的組間差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為-1.352、-1.352、-1.693，P均＞0.05）。

SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3 與手術(shù)切緣、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、精囊腺受侵、前列腺外受侵、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系見表2。從表中可知SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3 在神經(jīng)侵犯陰性組與陽性組的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為-2.543、-2.894、-3.205，P均＜0.05），ROC 曲線下面積分別為0.872、0.923、0.974，見圖1。SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3在手術(shù)切緣、脈管癌栓、精囊腺受侵、前列腺外受侵、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陰性組與陽性組的組間差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（手術(shù)切緣組間比較Z分別為-0.254、-0.423、-0.931，脈管癌栓組間比較Z分別為-0.600、-0.600、-1.502，精囊腺受侵組間比較Z分別為-0.926、-1.018、-1.761，前列腺外受侵組間比較Z分別為-0.400、-0.100、-1.953，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間比較Z分別為-0.741、-0.741、-1.205，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組間比較Z分別為-0.500、-0.500、-1.302，P均＞0.05）。

圖1 SUVmax判斷前列腺癌格林森評分、ISUP分級、神經(jīng)侵犯的ROC曲線Fig.1 ROC curves of SUVmax for judging Gleason score，ISUP grade and nerve invasion of prostate cancer

表2 SUVmax1、SUVmax2、SUVmax3與相關(guān)臨床病理特征的相關(guān)性Table 2 The correlation of SUVmax1，SUVmax2，SUVmax3 and characters of patients

3 討論

68Ga-PSMA PET/CT 的臨床使用在PC 分期和重新分期成像中具有驚人的效果［13］。PSMA 表達(dá)不限于PC 細(xì)胞，在各種病理和生理組織中均可觀察到PSMA 表達(dá)［14］，先前的研究已經(jīng)證實(shí)在大多數(shù)PC 病變中68Ga-PSMA-11 的攝取隨時間的推移而增加，相應(yīng)的SUVmax 增高，從而提高了PC 病變的檢測能力［9，15］，然而延遲期SUVmax 與前列腺癌患者的臨床病理特征的相關(guān)性研究較少，因此本研究分析68Ga-PSMA-11 PET/CT 雙時相前列腺癌局部病灶的SUVmax 與初診PC 患者臨床病理特征的相關(guān)性，明確雙時相顯像是否可以為術(shù)前的患者提供更多的增益價值。

GS 是一種衡量前列腺腫瘤病理組織分化程度的指標(biāo)，用于評估PC 的風(fēng)險分層，是PC 患者臨床預(yù)后的重要參數(shù)［3］。本研究納入的患者均為初診PC 且均行前列腺癌根治術(shù)的患者，所得到的GS 能反映腫瘤組織的真實(shí)情況。多項(xiàng)研究顯示PSMA攝入量與GS 顯著相關(guān)［6，16-17］。Chen 等回顧性研究了51 例PC 患者，結(jié)果示68Ga-PSMA-11 PET/CT 標(biāo)準(zhǔn)相SUVmax 與GS 呈相關(guān)［18］，本研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)相SUVmax、利尿延遲相SUVmax、雙時相SUVmax 的差值均與GS 有關(guān)（P＜0.05），與Schmuck 的研究類似［10］，PSMA 攝取越多，GS 可能越高。國際泌尿病理學(xué)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級是基于GS 基礎(chǔ)上的更準(zhǔn)確和簡化的分級分層系統(tǒng)［13］，可減少惰性PC 的過度治療。趙強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)相PC 原發(fā)灶SUVmax 與ISUP分級呈相關(guān)［19］，我們研究結(jié)果與其相似，本研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)相SUVmax、利尿延遲相SUVmax、雙時相SUVmax 的差值均與ISUP 分級呈相關(guān)（P＜0.05），PSMA攝取越多，ISUP分級可能越高。

D’Amico 危險度分層可用于指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后，它不僅納入了GS，還納入了患者血清PSA 和臨床分期，將PC 分為低、中、高危組三類［20］。部分研究發(fā)現(xiàn)具有較高PSA 水平的患者在原發(fā)腫瘤中顯示出較高的PSMA 攝?。?8］，Schmidkonz 等［21］研究142 名PC 患者，發(fā)現(xiàn)SUVmax 與PSA 顯著相關(guān)（r=0.38）。而本研究結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)相、利尿延遲相中半定量參數(shù)SUVmax、雙時相SUVmax 差值與基線總PSA 均無明顯相關(guān)（P均＞0.05）。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果相悖的原因可能是本研究納入的病人數(shù)量少（19 例VS 142 例）造成的統(tǒng)計(jì)偏倚；另外也可能是納入的病人標(biāo)準(zhǔn)不同造成的選擇性偏倚，本研究納入的病人均為初診且均行PC 根治術(shù)的患者，而前者納入的142 例患者均為生化復(fù)發(fā)的患者。本研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)相、利尿延遲相SUVmax 與T 分期、D’Amico 危險度分層均無明顯相關(guān)（P均＞0.05），趙強(qiáng)等標(biāo)準(zhǔn)相研究結(jié)果與本研究結(jié)果類似［19］。但我們研究發(fā)現(xiàn)雙時相SUVmax差值與T分期、D’Amico 危險度相關(guān)。這個意外發(fā)現(xiàn)提示我們在利尿延遲相中，除了要關(guān)注雙時相SUVmax 值，還應(yīng)關(guān)注雙時相SUVmax 差值，SUVmax 差值可能是PC 預(yù)后判斷的潛在指標(biāo)，SUVmax 差值越大，T 分期、D’Amico危險度分層可能越高。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯陽性組標(biāo)準(zhǔn)相、利尿延遲相SUVmax、雙時相SUVmax 差值在神經(jīng)侵犯陽性組與陰性組的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。而手術(shù)切緣、脈栓癌栓、精囊腺受侵、前列腺外受侵、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的陽性組的標(biāo)準(zhǔn)相、利尿延遲相SUVmax、雙時相SUVmax差值的平均值大部分均高于陰性組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究與既往相關(guān)研究結(jié)果基本類似［17，19］。

本研究為回顧性研究，病例數(shù)也較少，主要原因如下：68Ga-PSMA PET/CT 是近幾年才開展的檢查；一般常規(guī)的檢查是只做單時相顯像，而本研究只納入了做雙時相的病人；本研究為了結(jié)果更可靠，以手術(shù)病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究只納入行前列腺癌根治術(shù)的患者，而穿刺的患者均排除。由于病例數(shù)較少，可能存在一定的選擇性偏倚，有待收集病例進(jìn)一步研究。

總之，與68Ga-PSMA-11 PET/CT 標(biāo)準(zhǔn)相SUVmax 比較，利尿延遲相SUVmax、雙時相SUVmax 差值與PC 多項(xiàng)臨床、病理特征呈正相關(guān)，特別是與T分期和D’Amico 危險度分層呈正相關(guān)。68Ga-PSMA-11 PET/CT 雙時相顯像在PC 術(shù)前的臨床、病理特征的預(yù)測方面或許可提供更有利的價值。