蘇燦森，李云寶，孫文釗

（1.中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科//華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室//腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)和創(chuàng)新中心，廣東廣州，510060；2.中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院，廣東東莞，523120）

世界上80%的鼻咽癌病例發(fā)生在中國，以兩廣、福建等省最為多見。鼻咽癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率為21%～29%［1-2］，其中骨轉(zhuǎn)移是鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中最為常見的部位之一，潘長穿等［3］研究了1 016例鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移分層，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部分中，骨轉(zhuǎn)移占病例53.3%。其臨床癥狀表現(xiàn)為身體功能受限、疼痛等，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。對于初診Ⅳb 期鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移，目前以綜合治療手段為主［4］，尤其在骨轉(zhuǎn)移局部治療中放射治療是非常重要的治療手段。有學(xué)者［5］研究報道，伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌病人接受放療聯(lián)合化療者，其中位生存期明顯長于單純化療者（50.7 個月vs.22.8個月，P＜0.001）。同時，王丹丹等［6］分析了68 例首診伴單純骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的預(yù)后，得出了對于骨轉(zhuǎn)移數(shù)目≤3 個的首診單純骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，應(yīng)予以積極治療，包括采用IMRT（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)。因此，鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者在積極治療后可獲得較長生存期。但由于伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌靶區(qū)既包含了頭頸部病灶，同時也包含了脊柱等椎體轉(zhuǎn)移灶，并且周邊受腦干、脊髓等重要危險器官耐受劑量的限制，因此，為了提高腫瘤控制率的同時最大限度的保護(hù)重要危險器官，伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌的治療計劃需要滿足較高的劑量調(diào)制能力，較短的治療時間等要求［7］。崔佳寧［8］等人認(rèn)為，脊椎轉(zhuǎn)移是腫瘤患者常見的一種并發(fā)癥，放療是治療脊椎轉(zhuǎn)移的一種有效手段。由于TOMO 放療適合長靶區(qū)腫瘤照射的特點［9］，臨床上對于長靶區(qū)腫瘤照射如全腦全脊髓照射傾向于優(yōu)先選擇TOMO 照射技術(shù)［10］。而在我國，擁有TOMO 機器的醫(yī)院并不是很多，特別是鼻咽癌高發(fā)的廣東省地方醫(yī)院很少能擁有TOMO 治療機［11］，而開展常規(guī)調(diào)強放射治療技術(shù)的直線加速器相對較多。因此，本文旨在通過對常規(guī)IMRT 技術(shù)與TOMO 治療技術(shù)在的治療計劃質(zhì)量的比較分析，以評估在臨床上使用常規(guī)IMRT技術(shù)的可行性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年5 月到2018 年6 月期間已經(jīng)接受TOMO 治療的15 例鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移患者的計劃數(shù)據(jù)資料，其中已排除了肋骨轉(zhuǎn)移及其他器官轉(zhuǎn)移的患者數(shù)據(jù)。所有入組患者均經(jīng)病理證實為鼻咽癌，通過ETC 診斷和X 線、CT 掃描或MRI 掃描確診有為骨轉(zhuǎn)移瘤。其中男性12 例，女性3 例。15 例患者轉(zhuǎn)移灶共計25 處，其中頸椎轉(zhuǎn)移5 處，胸椎轉(zhuǎn)移14處，腰椎轉(zhuǎn)移4 處，腰椎尾椎髂骨連接轉(zhuǎn)移1 處。已征得患者知情同意，本研究已獲中心倫理委員會批準(zhǔn)，所有涉及患者個人隱私的信息在研究中均已匿名化處理。

1.2 CT掃描與獲取

全部病例均采用仰臥位，雙手自然放在身體兩側(cè)，頭頸部用熱塑膜固定，體部用真空袋固定。在患者體表和面罩上做好標(biāo)記并貼好鉛點，掃描范圍覆蓋整個靶區(qū)并多出10 cm 左右，掃描層距為3 mm。掃描后通過DICOM傳至計劃系統(tǒng)工作站。

1.3 靶區(qū)勾畫

在計劃系統(tǒng)工作站上逐層勾畫靶區(qū)和正常器官。其中靶區(qū)有鼻咽癌原發(fā)病灶GTVnx，雙側(cè)淋巴結(jié)病灶GTVnd，臨床侵犯區(qū)域CT1 和CTV2，以及椎體轉(zhuǎn)移灶GTV 和CTV。對于所有靶區(qū)進(jìn)行全向外擴3 mm 產(chǎn)生PTV，椎體轉(zhuǎn)移灶在外擴生成PTV時需減去脊髓部分。

1.4 計劃設(shè)計

TOMO（Accuray，Hi-Art V5.1.3，安科瑞公司，美國）的計劃設(shè)計時Jaw size均采用2.51 cm，Pith設(shè)置為0.287，調(diào)制因子初設(shè)為3.8，劑量網(wǎng)格為Fine模式，對應(yīng)計算網(wǎng)格大小為0.225 cm×0.225 cm。能量為6 MV，劑量率固定為886 MU/min。Eclipse（V11.0，瓦里安公司，美國）計劃系統(tǒng)設(shè)計的計劃為固定野調(diào)強，采用滑窗技術(shù)調(diào)制，其中鼻咽部位采用等角度劃分的9 野調(diào)強［12］，椎體轉(zhuǎn)移部位為7 野或9 野調(diào)強照射［7］。計算模型選取Trilogy 機型（瓦里安公司，美國），葉片為60 對，其中中間40 片為0.5 cm 寬度，兩側(cè)各10 片葉片為1 cm 寬度，能量為6 MV 光子線，計算網(wǎng)格大小為0.25 cm×0.25 cm。設(shè)定劑量率為400 MU/min。

靶區(qū)處方劑量分別是：PTVnx 是6 580～7 020 cGy，PTV1 是5 600～6 000 cGy，PTV2 是5 040～5 400 cGy，PGTV-bone 是5 000～6 900 cGy，PCTVbone是4 000～5 408 cGy。治療分次為28～33次。

TOMO 和Eclipse 治療計劃系統(tǒng)優(yōu)化參數(shù)都使用的是劑量-體積的參數(shù)進(jìn)行目標(biāo)約束。兩套治療計劃系統(tǒng)設(shè)計的計劃采用相同的劑量學(xué)評價指標(biāo)，包括靶區(qū)95%的處方劑量至少要覆蓋95%的靶區(qū)體積，僅對椎體轉(zhuǎn)移部位的臨床靶區(qū)PTV出于對危險器官脊髓的保護(hù)而降低要求，處方劑量的95%至少覆蓋靶區(qū)90%的體積。

1.5 評價指標(biāo)

對于靶區(qū)統(tǒng)計參數(shù)有：95%的處方劑量包繞的靶區(qū)體積的V95、靶區(qū)內(nèi)覆蓋2%體積的最大劑量D2%、均勻指數(shù)HI、適形指數(shù)CI；對于重要危險器官統(tǒng)計的參數(shù)有：脊髓的D1%（部分延伸至馬尾神經(jīng)部分均按脊髓一起比較），腦干的PRV_BS 的D1%、雙側(cè)腮腺的平均劑量Dmean；計劃運行效率的評估參數(shù)有：機器的跳數(shù)MU 和治療時間。其中適形指數(shù)計算公式：

Vt為PTV 體積，V t，ref為靶區(qū)內(nèi)處方劑量包繞的絕對體積（cc），Vref為患者體內(nèi)處方劑量包繞的絕對體積（cc）；

均勻指數(shù)計算公式為：

Dp為處方劑量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 19 軟件，對兩組計劃之間評價指標(biāo)的比較用配對t檢驗的雙側(cè)檢驗，P＜0.05為兩組計劃的對應(yīng)評價指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量學(xué)比較

TOMO 技術(shù)和常規(guī)IMRT 技術(shù)計劃的劑量學(xué)比較如表1 所示，其中鼻咽部位的各靶區(qū)的處方劑量覆蓋V95基本相同，但PTVnx 內(nèi)的表征高劑量的指標(biāo)D2%存在顯著差異，常規(guī)IMRT 計劃的高量大于TOMO 治療技術(shù)的計劃高量。此外，常規(guī)IMRT 計劃的平均均勻指數(shù)和適形指數(shù)也劣于TOMO 治療計劃，但只有均勻指數(shù)評價指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。然而對于椎體轉(zhuǎn)移靶區(qū)，PGTV-Bone的V95%值顯示IMRT 優(yōu)于TOMO 技術(shù)，并且其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PTV-bone 靶區(qū)V95%平均值雖然也顯示IMRT 高于TOMO 技術(shù)，但是其無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。圖1A 為其中一例患者的靶區(qū)DVH比較。

2.2 重要危險器官劑量學(xué)比較

對于伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌，其重要的危險器官有很多，不僅頭頸部有大量的危險器官，椎體轉(zhuǎn)移部分亦因部位不同而周邊的危險器官不同，雖然在計劃設(shè)計階段筆者都有考慮，但數(shù)據(jù)統(tǒng)計后為了表格規(guī)范統(tǒng)一，我們只選取了部分共有的危險器官進(jìn)行比較分析，包括：PRV-SC，PRV-BS，Parotid。兩種計劃的劑量學(xué)數(shù)據(jù)如表1 中所示，其中常規(guī)IMRT的PRV-SC 的D1%均值和PRV-BS 的D1%均值均高于TOMO 的計劃。但對于腮腺體積的均量則顯示IMRT 低于TOMO 技術(shù)，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。圖1B為一例危險器官的DVH比較。

表1 常規(guī)IMRT計劃與TOMO 計劃在伴骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的劑量學(xué)比較Table 1 The dosimetric comparison of the IMRT plan with TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis［（Range）］

表1 常規(guī)IMRT計劃與TOMO 計劃在伴骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的劑量學(xué)比較Table 1 The dosimetric comparison of the IMRT plan with TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis［（Range）］

圖1 一例伴骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌的兩種治療計劃DVH比較Fig.1 A DVH comparison between TOMO plan and IMRT plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis

2.3 計劃運行效率比較

兩種計劃運行效率比較如表2 所示。其中IMRT 的出束時間的均值大約為8 min，為TOMO 出束時間的1/3。IMRT 機器跳數(shù)的均值大約為2 400 MU，為TOMO計劃的1/10。

表2 常規(guī)IMRT計劃與TOMO計劃在伴骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的運行效率比較Table 2 The delivery efficiency comparison between the IMRT plan and TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis（）

表2 常規(guī)IMRT計劃與TOMO計劃在伴骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的運行效率比較Table 2 The delivery efficiency comparison between the IMRT plan and TOMO plan for nasopharyngeal carcinomas with bone metastasis（）

3 討論

骨是鼻咽癌晚期最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，而骨轉(zhuǎn)移的常見部位又以脊柱轉(zhuǎn)移最為常見。臨床表現(xiàn)為疼痛，逐漸發(fā)展可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀和體征，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［13］。而放射治療的原則就是為了在最大程度地保護(hù)正常組織的同時也最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，因此伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌對放射治療計劃有較高的要求。

對于鼻咽癌靶區(qū)部分，兩種計劃的處方劑量覆蓋基本相當(dāng)，都達(dá)到了臨床要求。其中兩種計劃的V95和適形指數(shù)均值接近，而PTVnx 的D2%和均勻指數(shù)HI 有顯著差異，從表中看到，IMRT 計劃的D2%數(shù)值、均勻指數(shù)都高于TOMO 計劃，其中D2%相差200 cGy 左右。這可能是IMRT 計劃的靶區(qū)劑量均勻性較差，高劑量偏高，從而影響了均勻指數(shù)。但是IMRT 計劃的適形指數(shù)則低于TOMO 計劃，在處方劑量覆蓋相似的情況下，這可能與IMRT 計劃處方劑量在靶區(qū)外覆蓋了較多的體積有關(guān)。對于PTV2 而言，IMRT 計劃的平均適形指數(shù)則優(yōu)于TOMO計劃。

對于骨轉(zhuǎn)移靶區(qū)部分，IMRT 計劃的各項靶區(qū)指標(biāo)（除D2%外）均優(yōu)于TOMO 計劃。從表1 中的數(shù)據(jù)對比可以看到，兩者除V95外其他評價標(biāo)準(zhǔn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對比數(shù)值發(fā)現(xiàn)，此表中IMRT的V95要比TOMO 的覆蓋得好一些，但高劑量指標(biāo)D2%則偏高。骨轉(zhuǎn)移中高發(fā)的椎體轉(zhuǎn)移通常離脊髓比較近［14］，通過對比發(fā)現(xiàn)，IMRT 的外擴脊髓PRV-SC 的平均D1%要比TOMO 計劃的高400 cGy左右，這可能是常規(guī)IMRT 的計劃為了提高靶區(qū)的覆蓋從而間接提高了脊髓的評估體積。圖2 中也可以看出IMRT計劃中骨轉(zhuǎn)移部位靶區(qū)的劑量均勻性較差。

圖2 一例伴骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌的兩種治療計劃平面劑量分布比較Fig.2 The planar dose distribution comparison with the two treatment plans for one case with nasopharyngeal carcinomas and bone metastasis

對于伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者而言，脊髓劑量的限制是最重要的。許鵬飛等［15］指出鼻咽癌放療可誘發(fā)放射性脊髓炎，通過減少脊髓的受照量照射，避免延遲性放射性脊髓炎的發(fā)生，才可以適當(dāng)提高患者的無病生存率。史亦飛［16］也指出在放射治療1～3 年內(nèi)，一些鼻咽癌患者在低頭或是抬腿時會產(chǎn)生頸部向四肢放射性的麻木感和觸電感，甚至發(fā)生肢體癱瘓等，直接降低其生活品質(zhì)。因此，基于安全考慮在放療中需盡可能地降低脊髓的受照劑量，然而由于鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移的靶區(qū)一般都比較復(fù)雜，易受擺位誤差等因素影響，使脊髓比較容易暴露在較高照射劑量中。Han 等［17］研究了擺位誤差對脊髓Dmax的影響，發(fā)現(xiàn)如果沒有每日的擺位校正，脊髓Dmax 平均增加達(dá)7.6%。John 等［18］統(tǒng)計過整個脊髓在每日200 cGy的常規(guī)治療中，分別受量為5 000、6 000、6 900 cGy時，對應(yīng)脊髓病相關(guān)的概率分別為0.2%，6%和50%。從表1 中可見，兩種計劃中外擴的脊髓PRV-SC 均低于5 000 cGy。因此，可以看出雖然TOMO 對脊髓的保護(hù)優(yōu)勢很大，但常規(guī)的IMRT也可以滿足臨床要求。

危險器官腦干的劑量評價指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從表1 中數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，IMRT 計劃中外擴腦干PRV-BS 的D1%平均要比TOMO 的高150 cGy，腦干的功能主要是維持個體生命，包括心跳，呼吸，消化等重要生理功能。四川省癌癥防治中心曾對105 例鼻咽癌患者的腦干劑量進(jìn)行過統(tǒng)計評價，并長期隨訪，得出結(jié)論為在單次劑量不超過200 cGy的情況下，將絕對腦干Dmax 放寬到6 600 cGy，嚴(yán)格控制外放邊界1 mm 后D1%在6 300 cGy 以下是安全的，并有利于提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率［18］。姚成云等［19］也指出，當(dāng)腦干D1%≤6 000 cGy、Dmax≤6 300 cGy、D 0.1 cm3≤6 000 cGy、D 0.5 cm3≤5 800 cGy和D 1.0 cm3≤5 600 cGy時，發(fā)生放射性損傷概率可能較低（P=0.00、0.00、0.00、0.00、0.00）。在此研究中，常規(guī)IMRT 的和TOMO 的PRV-BS 的D1% 分別為5 770.1 cGy 和5 555.4 cGy，均少于6 300 cGy。因此可以看出TOMO 對腦干的保護(hù)優(yōu)勢相對較好，但是在此研究中常規(guī)IMRT 的腦干受量也是在臨床劑量學(xué)要求閾值內(nèi)。

放療為鼻咽癌首選治療方案，但因鼻咽癌射野會穿過全部或部分腮腺組織，不可避免引起口干，甚至有急性或后期的腮腺損傷［20］。對于兩種技術(shù)的計劃，雙側(cè)腮腺的平均受量基本達(dá)到4 000 cGy以內(nèi)，但I(xiàn)MRT 明顯低于TOMO 計劃。王靜等［21］研究指出，正頭頸部惡性腫瘤放射治療后口干癥的發(fā)生率很高，腮腺受到4 000 cGy 以上的照射將導(dǎo)致持久性口干。

對于執(zhí)行效率而言，常規(guī)IMRT 技術(shù)明顯優(yōu)于TOMO 技術(shù)。從治療機器的MU 上而言，常規(guī)IMRT技術(shù)的MU 明顯少于TOMO 計劃，約為十分之一，MU的顯著減少也間接的降低的整個身體的低劑量照射，從而可能降低了第二癌的發(fā)生。從治療時間來比較，IMRT 治療的時間約為TOMO 治療時間的三分之一，不過在實際治療中，TOMO 是連續(xù)運行計劃，而常規(guī)IMRT則是需要在治療后，治療師進(jìn)入機房移動治療床，因此也會額外增加一定的時間。

本研究的不足之處在于，計劃的優(yōu)化結(jié)果會受到設(shè)計者的能力和主觀理解的影響。雖然我們在研究方案設(shè)計時為了減少這種影響，所有的計劃設(shè)計均由指定的一位資深物理師來完成設(shè)計，從而達(dá)到最佳的控制計劃質(zhì)量、保證數(shù)據(jù)的客觀性，但依然無法完全去除影響計劃質(zhì)量人為因素。

綜上所述，對于初診鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移患者而言，IMRT 技術(shù)可以取得與TOMO 技術(shù)相當(dāng)質(zhì)量的計劃，同時在腮腺保護(hù)方面有一定的優(yōu)勢。因此，對于地方?jīng)]有TOMO 治療機的放療單位而言，常規(guī)IMRT技術(shù)可以用于伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌放射治療。