林乃余,唐旭華,詹濟(jì)滂,楊 建,周子瑋,韓建德
(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科,廣東廣州 510080)
反常性痤瘡(acne inversa)是一組累及皮膚附屬器的疾病,包括傳統(tǒng)意義上的聚合性痤瘡、化膿性汗腺炎以及頭部膿腫性穿鑿性毛囊周圍炎,在國(guó)外,常常將化膿性汗腺炎的概念與反常痤瘡等同[1]。反常性痤瘡的發(fā)病機(jī)制目前并不清楚,普遍認(rèn)為與遺傳因素、激素水平變化、炎癥性腸病、肥胖和代謝綜合征等因素相關(guān)[2]。目前該病的治療手段有一定的局限性。近年來(lái)越來(lái)越多生物制劑成功治療反常性痤瘡的病例被報(bào)道,其中阿達(dá)木單抗用于治療反常性痤瘡也被寫(xiě)進(jìn)2018 年英國(guó)化膿性大汗腺炎(反常痤瘡)臨床實(shí)踐指南[3]。生物制劑治療反常性痤瘡主要適用于臨床分期為中重度,并且接受如抗生素、維A 酸類藥物的系統(tǒng)治療效果但欠佳的患者[3]。基于高質(zhì)量的臨床研究,針對(duì)TNF-α(tumor necrosis factor alpha)的阿達(dá)木單抗已被作為首選推薦用于此類反常性痤瘡的患者[4]。司庫(kù)奇尤單抗是抑制IL-17A 的人類單克隆抗體。來(lái)自小型開(kāi)放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)表明,對(duì)于治療反常性痤瘡,司庫(kù)奇尤單抗可能是一種有效的治療方法[5]。對(duì)于使用阿達(dá)木單抗治療效果欠佳及出現(xiàn)有關(guān)禁忌癥的患者,可以考慮使用司庫(kù)奇尤單抗作為替代治療方案。我科自2018 年起開(kāi)始使用生物制劑治療反常性痤瘡并取得較好療效,現(xiàn)對(duì)接受該治療方案臨床患者的療效及安全性做一總結(jié)。
2018 年1 月至2020 年12 月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的確診為反常性痤瘡并接受生物制劑治療的患者,共10 人。入組標(biāo)準(zhǔn):①典型的皮損:痛性的結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管、篩狀疤痕、開(kāi)放性粉刺;②典型的部位:腋窩、腹股溝、會(huì)陰區(qū)、肛周區(qū)、乳腺下、乳溝、臀部;③疾病呈慢性和反復(fù)發(fā)作性。必要時(shí)病理活檢也可以作為輔助診斷的工具。入組患者均符合反常性痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn),部分發(fā)生于非典型部位的患者接受了病理活檢予以確診(圖1),且無(wú)合并關(guān)節(jié)癥狀,無(wú)骨肥厚、滑膜炎等合并癥。入組10 例患者中,男性患者7 例,女性患者3 例,年齡28.5(21.0~44.3)歲,病史5.5(4.8~21.8)年,初始發(fā)病年齡為18(14~24)歲,身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為22.42(20.26~27.56),其中超重3 人,有家族史患者4 人(男:女=3:1),合并有其它特殊疾病患者2 人,分別為尋常型銀屑病、克羅恩病,因療效及安全因素先后使用兩種生物制劑的患者有2 人。上述患者在入組前均曾接受不同程度的藥物干預(yù),如外用及口服抗生素,口服維A 酸類藥物等,但治療效果不盡如人意,最終選擇使用生物制劑治療。根據(jù)化膿性汗腺炎的Hurley 分級(jí)方法,此10 例患者中,Hurley 分級(jí)為Ⅱ級(jí)的有6 人(男:女=3:3),Hurley 分級(jí)為Ⅲ級(jí)的有4 人(男:女=4:0)。該研究符合《赫爾辛基宣言》人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則,所有患者均簽署知情同意書(shū)。
圖1 反常性痤瘡患者病理圖(HE染色)Fig.1 Histology of one patient with acne inversa by hematoxylin-eosin staining
1.2.1 治療前準(zhǔn)備 治療前對(duì)于患者一般情況進(jìn)行評(píng)估,完善結(jié)核菌干擾素釋放試驗(yàn)(t-spot)、結(jié)核菌素(tuberculin purified protein derivative,PPD)試驗(yàn)、胸片、術(shù)前感染篩查(乙肝、丙肝、梅毒、艾滋)、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等檢查,部分患者完善細(xì)胞免疫及白介素-2,白介素-4,白介素-6,白介素-17 等細(xì)胞因子檢測(cè)。
1.2.2 治療方案 10 例患者中共有9 例患者接受阿達(dá)木單抗(商品名修美樂(lè))治療,給藥方式為皮下注射,給藥劑量為第0 周80 mg,第1 周40 mg,以后每2周40 mg。3例患者接受司庫(kù)奇尤單抗(商品名可善挺)治療,其中2 例患者系由阿達(dá)木單抗方案更改而來(lái),給藥方式為皮下注射,給藥劑量為第0、1、2、3、4 周300 mg,以后每4 周300 mg。治療過(guò)程中部分患者聯(lián)合使用阿維A(商品名方希)、克拉霉素(商品名克拉仙)及利福平治療。在使用生物制劑的過(guò)程中,前3 個(gè)月每個(gè)月復(fù)查肝腎功、血常規(guī)、ESR 及CRP,若無(wú)異常,此后每3 個(gè)月復(fù)查;每半年復(fù)查胸部CT及t-spot;有相應(yīng)癥狀隨時(shí)復(fù)查。
1.2.3 療效評(píng)價(jià) 分別使用化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)(hidradenitis suppurativa clinical response,HiSCR)和國(guó)際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評(píng)分(international hidradenitis suppurativa severity score system,ISH4)對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[6-7]。在評(píng)價(jià)過(guò)程中,結(jié)節(jié)(nodule)、膿腫(abscess)、和瘺管(fistula)為主要的計(jì)數(shù)單位,統(tǒng)稱為炎性結(jié)節(jié)(inflammatory nodules,AN)。HiSCR的定義為≥50%的炎性病變(包括結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管的總數(shù))計(jì)數(shù)減少,并且與基線相比膿腫和引流瘺的數(shù)目不增加。ISH4 的評(píng)分方法為:總分=結(jié)節(jié)數(shù)×1+膿腫數(shù)×2+瘺管數(shù)×4。
文中所有數(shù)據(jù)采用描述性分析?;拘畔⑹褂弥形粩?shù)+四分位間距方式進(jìn)行描述。患者疾病嚴(yán)重程度根據(jù)公式進(jìn)行評(píng)分,得到計(jì)量數(shù)據(jù)。治療后ISH4 下降率的計(jì)算方法為:(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。
共納入診斷為反常性痤瘡并接受生物制劑治療患者10 人,皮損的主要分布于頭面、背部、腋窩、會(huì)陰、臀部等部位?;颊?、3、6體質(zhì)量超重,患者7合并克羅恩病,患者8 合并尋常型銀屑病,患者1、2、8、10有反常性痤瘡家族史,患者8、9前期使用阿達(dá)木單抗治療,后續(xù)因療效及安全因素更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗。使用阿達(dá)木單抗治療患者9人,治療觀察時(shí)間為11~32 周,用藥次數(shù)為4~17次;使用司庫(kù)奇尤單抗治療患者3 人,治療觀察時(shí)間為13~25 周,用藥次數(shù)為7~10 次(表1)?;颊?和2因療效及經(jīng)濟(jì)原因,患者3因臨床癥狀全緩解,分別在使用4 次、9 次和9 次阿達(dá)木單抗后停止使用生物制劑,余患者仍在接受生物制劑治療。所有患者在入組前均為接受一段時(shí)間的傳統(tǒng)藥物干預(yù),如口服抗生素(米諾環(huán)素、克拉霉素等),口服維A酸類藥物(阿維A)等,效果欠佳,遂接受生物制劑治療。除患者4、10 外,其它患者在治療過(guò)程中聯(lián)合使用阿維A 治療。此外,患者7 聯(lián)合使用克拉霉素,患者8~10同時(shí)聯(lián)合克拉霉素+利福平(表2)。
表1 反常痤瘡患者基本情況及治療前后評(píng)價(jià)Table1 Clinical characteristics of patients with acne inversa and evaluations before and after treatment
9 例使用阿達(dá)木單抗的患者中,ISH4 的下降率為45.5%(26.2%~94.7%),達(dá)到HiSCR 臨床有效的患者5例,其中皮損單發(fā)于單一部位的患者,Hurely分級(jí)相對(duì)較低的患者更容易取得相對(duì)較好的臨床療效,3 例體質(zhì)量超重患者在使用相同劑量的阿達(dá)木單抗治療過(guò)程中療效與其他患者無(wú)明顯差異(圖2、3)。3 例使用司庫(kù)奇尤單抗的患者中ISH4 的下降率分別為5%,34.3%和70.8%,達(dá)到HiSCR 臨床有效的患者1 例(圖4)。在這3 例患者中有2 例患者曾使用半年左右的阿達(dá)木單抗治療,其中患者9在更改治療方案后ISH4下降70.8%。
圖2 不同情況下阿達(dá)木單抗治療后的國(guó)際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評(píng)分下降率Fig.2 Decline rate of ISH4 after adalimumab treatment in different situations
治療和隨訪過(guò)程中所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染和惡性腫瘤。其中患者8 有較多的基礎(chǔ)疾病,包括銀屑病、慢性乙型病毒性肝炎,治療前PPD試驗(yàn)、t-spot 及胸片均無(wú)明顯異常,乙肝病毒拷貝數(shù)<100。在聯(lián)合使用博路定、克拉霉素及利福平的情況下患者開(kāi)始接受阿達(dá)木單抗治療,在治療第30周復(fù)查胸部CT 提示新發(fā)的實(shí)性結(jié)節(jié),出于療效及安全性考慮更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗。用藥過(guò)程中銀屑病皮損明顯改善,反常性痤瘡皮損有輕度改善,余各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)正常。患者9 合并數(shù)個(gè)的肛周膿腫,治療前結(jié)核相關(guān)檢查均為陰性,感染指標(biāo)輕度升高,在使用阿達(dá)木單抗治療前16 周臨床反應(yīng)良好,隨后開(kāi)始出現(xiàn)肛周反復(fù)感染,皮損數(shù)目反跳,繼續(xù)使用阿達(dá)木單抗至23 周無(wú)進(jìn)一步改善,查患者IL-17 水平明顯升高(104.39 pg/mL),遂更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗,臨床癥狀得到明顯緩解,治療后復(fù)查IL-17 水平降至6.31 pg/mL。余患者在治療過(guò)程中無(wú)肺結(jié)核、肝炎、肝酶升高、腎功能損傷、蕁麻疹等臨床不良反應(yīng)。
在入組的10例患者中,有8位患者在使用生物制劑的同時(shí)聯(lián)合使用阿維A 作為基礎(chǔ)治療,在聯(lián)合使用過(guò)程中存在口干、脫屑等不良反應(yīng),在對(duì)癥處理后均可耐受。入組患者均無(wú)明確結(jié)核感染證據(jù),患者7~10 在綜合評(píng)估后,在生物制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用克拉霉素和/或利福平治療,患者8在出現(xiàn)輕度肝酶升高遂停用,后可恢復(fù)正常。
針對(duì)反常性痤瘡的治療,傳統(tǒng)的方法主要包括維A 酸、抗生素(米諾環(huán)素、多西環(huán)素、利福平、克拉霉素等)、性激素、免疫抑制劑(環(huán)孢素、硫唑嘌呤等)及外科手術(shù)等方法[8],但國(guó)內(nèi)外的研究均表明以上方案對(duì)于中、重癥的患者仍有一定的局限性。多項(xiàng)研究顯示,阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡,可以明顯緩解疾病的嚴(yán)重程度,降低患者的疼痛感受,具有顯著的療效[6,9],已被寫(xiě)入國(guó)外的臨床指南[3]。但目前已發(fā)表的均為海外的治療經(jīng)驗(yàn),國(guó)內(nèi)缺乏這一方面的研究。指南中阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡的治療劑量較大,在我國(guó)的患者中這一劑量的大小是否需要調(diào)整也亟待闡明。
表2 反常痤瘡患者聯(lián)用藥物情況Table 2 Concurrent medications used by patients with acne inversa
圖3 阿達(dá)木單抗治療前后對(duì)比圖Fig.3 Comparison before and after adalimumab treatment
TNF-α 的水平在預(yù)防和抵抗肝炎及結(jié)核感染方面有重要作用,我國(guó)肝炎及結(jié)核的流行范圍廣,發(fā)病率高,因而在選用TNF-α 相關(guān)的生物制劑時(shí)需要格外謹(jǐn)慎。本文中入選的患者均對(duì)于肝炎和結(jié)核及其它感染指標(biāo)上嚴(yán)格把控,同時(shí)阿達(dá)木單抗的注射方案與傳統(tǒng)的治療銀屑病的方案相同,相對(duì)于國(guó)外指南中推薦用于反常性痤瘡的劑量與頻次偏低。因?yàn)楣P者認(rèn)為盡管阿達(dá)木單抗在使用過(guò)程中并無(wú)體表面積及體重計(jì)算要求,但中國(guó)地區(qū)患者BMI 及體表面積均低于歐美地區(qū)人群,較大的治療劑量可能存在更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。本文中3 例患者BMI 明顯超過(guò)正常水平,但在相同的劑量治療下同樣取得了不錯(cuò)的療效。此外,反常痤瘡與厭氧菌群密切相關(guān),利福平及克拉霉素在指南中也被推薦于治療反常性痤瘡,可減輕患者細(xì)菌負(fù)荷并抗炎,同時(shí)具有一定的抗非典型分枝桿菌的作用。盡管治療前所有的患者均會(huì)進(jìn)行感染篩查,鑒于使用阿達(dá)木單抗存在感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)及疾病本身特性,仍然建議在使用阿達(dá)木單抗治療過(guò)程中,如有聯(lián)用抗生素的必要,首選推薦聯(lián)用克拉霉素及利福平。在我們觀察的患者中,單一部位皮損和臨床分期較輕的患者療效占優(yōu),而伴發(fā)腋下皮膚的患者常常更加難治。但使用生物制劑治療的效果與性別、家族史、以及罹患疾病的時(shí)長(zhǎng)并沒(méi)有明確的關(guān)系。部分患者在使用阿達(dá)木單抗的早期有效,但隨著使用次數(shù)的增多出現(xiàn)治療抵抗,且治療抵抗現(xiàn)象并不會(huì)因繼續(xù)堅(jiān)持使用好轉(zhuǎn),這一現(xiàn)象可能與體內(nèi)產(chǎn)生阿達(dá)木單抗的抗抗體有關(guān)[10],需要考慮及時(shí)更改治療方案。
圖4 使用阿達(dá)木單抗及司庫(kù)奇尤單抗治療前后對(duì)比圖Fig.4 Comparison before and after adalimumab and secukinumab treatment
對(duì)于適用生物制劑治療但存在有關(guān)禁忌癥或阿達(dá)木單抗已出現(xiàn)治療抵抗時(shí),可考慮嘗試使用其它類型的生物制劑,例如司庫(kù)奇尤單抗、烏司奴單抗以及古塞奇尤單抗[11-13]等。在本文中觀察了3例患者使用司庫(kù)奇尤單抗治療反常性痤瘡,其中2 例患者為使用阿達(dá)木單抗后更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗,這2 例患者表現(xiàn)為前期使用阿達(dá)木單抗治療有效,隨著時(shí)間的延長(zhǎng)疾病控制欠佳,在更改治療方案后,患者的病情進(jìn)一步緩解,提示司庫(kù)奇尤單抗可作為治療反常性痤瘡的備選方案。其中療效較好的一例患者使用司庫(kù)奇尤單抗治療前查IL-17 水平明顯升高,且治療后復(fù)查IL-17 水平明顯下降,提示在治療前檢測(cè)IL-17 血清水平對(duì)于治療用藥的選擇有一定的意義,治療前IL-17 水平升高的患者可能更適用于司庫(kù)奇尤單抗治療。另外,有報(bào)道稱阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡的過(guò)程中可出現(xiàn)銀屑病樣皮疹[11],這一反應(yīng)被認(rèn)為與拮抗TNF-α后,固有免疫相關(guān)的細(xì)胞因子如干擾素β(interferon beta,IFN-β)、干擾素α(interferon alpha,IFN-a)以及與IL-23/Th17 軸相關(guān)的促炎因子的反應(yīng)性增高有關(guān)[14]。因此在合并銀屑病的反常性痤瘡的患者中,可考慮首選司庫(kù)奇尤單抗。而司庫(kù)奇尤單抗是否存在隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)的效用減弱的現(xiàn)象仍有待觀察,臨床上也亟需相關(guān)的檢測(cè)手段指導(dǎo)臨床藥物的選擇??肆_恩病常被報(bào)道合并反常痤瘡樣的表現(xiàn),同時(shí)克羅恩病本身也會(huì)合并毛囊炎樣皮疹,臨床上常常需要鑒別。更需要注意的是,有文章報(bào)道稱在使用阿達(dá)木單抗、司庫(kù)奇尤單抗治療其它疾病如炎癥性腸病、銀屑病的過(guò)程中,出現(xiàn)了反常性痤瘡樣的皮疹[15-16],提示免疫過(guò)程的復(fù)雜性,因此在臨床治療、觀察及用藥選擇的方面需要綜合考慮、格外謹(jǐn)慎。本文仍有一定的局限性,觀察的患者數(shù)少,隨訪時(shí)間短,所得結(jié)論僅供臨床參考。生物制劑在反常性痤瘡中的應(yīng)用仍亟待大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確其臨床安全性及有效性。