林乃余，唐旭華，詹濟(jì)滂，楊 建，周子瑋，韓建德

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，廣東廣州 510080）

反常性痤瘡（acne inversa）是一組累及皮膚附屬器的疾病，包括傳統(tǒng)意義上的聚合性痤瘡、化膿性汗腺炎以及頭部膿腫性穿鑿性毛囊周圍炎，在國(guó)外，常常將化膿性汗腺炎的概念與反常痤瘡等同［1］。反常性痤瘡的發(fā)病機(jī)制目前并不清楚，普遍認(rèn)為與遺傳因素、激素水平變化、炎癥性腸病、肥胖和代謝綜合征等因素相關(guān)［2］。目前該病的治療手段有一定的局限性。近年來(lái)越來(lái)越多生物制劑成功治療反常性痤瘡的病例被報(bào)道，其中阿達(dá)木單抗用于治療反常性痤瘡也被寫(xiě)進(jìn)2018 年英國(guó)化膿性大汗腺炎（反常痤瘡）臨床實(shí)踐指南［3］。生物制劑治療反常性痤瘡主要適用于臨床分期為中重度，并且接受如抗生素、維A 酸類藥物的系統(tǒng)治療效果但欠佳的患者［3］。基于高質(zhì)量的臨床研究，針對(duì)TNF-α（tumor necrosis factor alpha）的阿達(dá)木單抗已被作為首選推薦用于此類反常性痤瘡的患者［4］。司庫(kù)奇尤單抗是抑制IL-17A 的人類單克隆抗體。來(lái)自小型開(kāi)放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于治療反常性痤瘡，司庫(kù)奇尤單抗可能是一種有效的治療方法［5］。對(duì)于使用阿達(dá)木單抗治療效果欠佳及出現(xiàn)有關(guān)禁忌癥的患者，可以考慮使用司庫(kù)奇尤單抗作為替代治療方案。我科自2018 年起開(kāi)始使用生物制劑治療反常性痤瘡并取得較好療效，現(xiàn)對(duì)接受該治療方案臨床患者的療效及安全性做一總結(jié)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2018 年1 月至2020 年12 月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的確診為反常性痤瘡并接受生物制劑治療的患者，共10 人。入組標(biāo)準(zhǔn)：①典型的皮損：痛性的結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管、篩狀疤痕、開(kāi)放性粉刺；②典型的部位：腋窩、腹股溝、會(huì)陰區(qū)、肛周區(qū)、乳腺下、乳溝、臀部；③疾病呈慢性和反復(fù)發(fā)作性。必要時(shí)病理活檢也可以作為輔助診斷的工具。入組患者均符合反常性痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分發(fā)生于非典型部位的患者接受了病理活檢予以確診（圖1），且無(wú)合并關(guān)節(jié)癥狀，無(wú)骨肥厚、滑膜炎等合并癥。入組10 例患者中，男性患者7 例，女性患者3 例，年齡28.5（21.0～44.3）歲，病史5.5（4.8～21.8）年，初始發(fā)病年齡為18（14～24）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為22.42（20.26～27.56），其中超重3 人，有家族史患者4 人（男：女=3：1），合并有其它特殊疾病患者2 人，分別為尋常型銀屑病、克羅恩病，因療效及安全因素先后使用兩種生物制劑的患者有2 人。上述患者在入組前均曾接受不同程度的藥物干預(yù)，如外用及口服抗生素，口服維A 酸類藥物等，但治療效果不盡如人意，最終選擇使用生物制劑治療。根據(jù)化膿性汗腺炎的Hurley 分級(jí)方法，此10 例患者中，Hurley 分級(jí)為Ⅱ級(jí)的有6 人（男：女=3：3），Hurley 分級(jí)為Ⅲ級(jí)的有4 人（男：女=4：0）。該研究符合《赫爾辛基宣言》人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

圖1 反常性痤瘡患者病理圖（HE染色）Fig.1 Histology of one patient with acne inversa by hematoxylin-eosin staining

1.2 治療方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 治療前對(duì)于患者一般情況進(jìn)行評(píng)估，完善結(jié)核菌干擾素釋放試驗(yàn)（t-spot）、結(jié)核菌素（tuberculin purified protein derivative，PPD）試驗(yàn)、胸片、術(shù)前感染篩查（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋）、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等檢查，部分患者完善細(xì)胞免疫及白介素-2，白介素-4，白介素-6，白介素-17 等細(xì)胞因子檢測(cè)。

1.2.2 治療方案 10 例患者中共有9 例患者接受阿達(dá)木單抗（商品名修美樂(lè)）治療，給藥方式為皮下注射，給藥劑量為第0 周80 mg，第1 周40 mg，以后每2周40 mg。3例患者接受司庫(kù)奇尤單抗（商品名可善挺）治療，其中2 例患者系由阿達(dá)木單抗方案更改而來(lái)，給藥方式為皮下注射，給藥劑量為第0、1、2、3、4 周300 mg，以后每4 周300 mg。治療過(guò)程中部分患者聯(lián)合使用阿維A（商品名方希）、克拉霉素（商品名克拉仙）及利福平治療。在使用生物制劑的過(guò)程中，前3 個(gè)月每個(gè)月復(fù)查肝腎功、血常規(guī)、ESR 及CRP，若無(wú)異常，此后每3 個(gè)月復(fù)查；每半年復(fù)查胸部CT及t-spot；有相應(yīng)癥狀隨時(shí)復(fù)查。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 分別使用化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)（hidradenitis suppurativa clinical response，HiSCR）和國(guó)際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評(píng)分（international hidradenitis suppurativa severity score system，ISH4）對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)［6-7］。在評(píng)價(jià)過(guò)程中，結(jié)節(jié)（nodule）、膿腫（abscess）、和瘺管（fistula）為主要的計(jì)數(shù)單位，統(tǒng)稱為炎性結(jié)節(jié)（inflammatory nodules，AN）。HiSCR的定義為≥50%的炎性病變（包括結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管的總數(shù)）計(jì)數(shù)減少，并且與基線相比膿腫和引流瘺的數(shù)目不增加。ISH4 的評(píng)分方法為：總分=結(jié)節(jié)數(shù)×1+膿腫數(shù)×2+瘺管數(shù)×4。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

文中所有數(shù)據(jù)采用描述性分析?；拘畔⑹褂弥形粩?shù)+四分位間距方式進(jìn)行描述。患者疾病嚴(yán)重程度根據(jù)公式進(jìn)行評(píng)分，得到計(jì)量數(shù)據(jù)。治療后ISH4 下降率的計(jì)算方法為：（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。

2 結(jié)果

2.1 病歷資料

共納入診斷為反常性痤瘡并接受生物制劑治療患者10 人，皮損的主要分布于頭面、背部、腋窩、會(huì)陰、臀部等部位?；颊?、3、6體質(zhì)量超重，患者7合并克羅恩病，患者8 合并尋常型銀屑病，患者1、2、8、10有反常性痤瘡家族史，患者8、9前期使用阿達(dá)木單抗治療，后續(xù)因療效及安全因素更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗。使用阿達(dá)木單抗治療患者9人，治療觀察時(shí)間為11～32 周，用藥次數(shù)為4～17次；使用司庫(kù)奇尤單抗治療患者3 人，治療觀察時(shí)間為13～25 周，用藥次數(shù)為7～10 次（表1）?；颊?和2因療效及經(jīng)濟(jì)原因，患者3因臨床癥狀全緩解，分別在使用4 次、9 次和9 次阿達(dá)木單抗后停止使用生物制劑，余患者仍在接受生物制劑治療。所有患者在入組前均為接受一段時(shí)間的傳統(tǒng)藥物干預(yù)，如口服抗生素（米諾環(huán)素、克拉霉素等），口服維A酸類藥物（阿維A）等，效果欠佳，遂接受生物制劑治療。除患者4、10 外，其它患者在治療過(guò)程中聯(lián)合使用阿維A 治療。此外，患者7 聯(lián)合使用克拉霉素，患者8～10同時(shí)聯(lián)合克拉霉素+利福平（表2）。

表1 反常痤瘡患者基本情況及治療前后評(píng)價(jià)Table1 Clinical characteristics of patients with acne inversa and evaluations before and after treatment

2.2 療效評(píng)價(jià)

9 例使用阿達(dá)木單抗的患者中，ISH4 的下降率為45.5%（26.2%～94.7%），達(dá)到HiSCR 臨床有效的患者5例，其中皮損單發(fā)于單一部位的患者，Hurely分級(jí)相對(duì)較低的患者更容易取得相對(duì)較好的臨床療效，3 例體質(zhì)量超重患者在使用相同劑量的阿達(dá)木單抗治療過(guò)程中療效與其他患者無(wú)明顯差異（圖2、3）。3 例使用司庫(kù)奇尤單抗的患者中ISH4 的下降率分別為5%，34.3%和70.8%，達(dá)到HiSCR 臨床有效的患者1 例（圖4）。在這3 例患者中有2 例患者曾使用半年左右的阿達(dá)木單抗治療，其中患者9在更改治療方案后ISH4下降70.8%。

圖2 不同情況下阿達(dá)木單抗治療后的國(guó)際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評(píng)分下降率Fig.2 Decline rate of ISH4 after adalimumab treatment in different situations

2.3 安全性評(píng)價(jià)

治療和隨訪過(guò)程中所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染和惡性腫瘤。其中患者8 有較多的基礎(chǔ)疾病，包括銀屑病、慢性乙型病毒性肝炎，治療前PPD試驗(yàn)、t-spot 及胸片均無(wú)明顯異常，乙肝病毒拷貝數(shù)＜100。在聯(lián)合使用博路定、克拉霉素及利福平的情況下患者開(kāi)始接受阿達(dá)木單抗治療，在治療第30周復(fù)查胸部CT 提示新發(fā)的實(shí)性結(jié)節(jié)，出于療效及安全性考慮更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗。用藥過(guò)程中銀屑病皮損明顯改善，反常性痤瘡皮損有輕度改善，余各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)正常。患者9 合并數(shù)個(gè)的肛周膿腫，治療前結(jié)核相關(guān)檢查均為陰性，感染指標(biāo)輕度升高，在使用阿達(dá)木單抗治療前16 周臨床反應(yīng)良好，隨后開(kāi)始出現(xiàn)肛周反復(fù)感染，皮損數(shù)目反跳，繼續(xù)使用阿達(dá)木單抗至23 周無(wú)進(jìn)一步改善，查患者IL-17 水平明顯升高（104.39 pg/mL），遂更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗，臨床癥狀得到明顯緩解，治療后復(fù)查IL-17 水平降至6.31 pg/mL。余患者在治療過(guò)程中無(wú)肺結(jié)核、肝炎、肝酶升高、腎功能損傷、蕁麻疹等臨床不良反應(yīng)。

在入組的10例患者中，有8位患者在使用生物制劑的同時(shí)聯(lián)合使用阿維A 作為基礎(chǔ)治療，在聯(lián)合使用過(guò)程中存在口干、脫屑等不良反應(yīng)，在對(duì)癥處理后均可耐受。入組患者均無(wú)明確結(jié)核感染證據(jù)，患者7～10 在綜合評(píng)估后，在生物制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用克拉霉素和/或利福平治療，患者8在出現(xiàn)輕度肝酶升高遂停用，后可恢復(fù)正常。

3 討論

針對(duì)反常性痤瘡的治療，傳統(tǒng)的方法主要包括維A 酸、抗生素（米諾環(huán)素、多西環(huán)素、利福平、克拉霉素等）、性激素、免疫抑制劑（環(huán)孢素、硫唑嘌呤等）及外科手術(shù)等方法［8］，但國(guó)內(nèi)外的研究均表明以上方案對(duì)于中、重癥的患者仍有一定的局限性。多項(xiàng)研究顯示，阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡，可以明顯緩解疾病的嚴(yán)重程度，降低患者的疼痛感受，具有顯著的療效［6，9］，已被寫(xiě)入國(guó)外的臨床指南［3］。但目前已發(fā)表的均為海外的治療經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)缺乏這一方面的研究。指南中阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡的治療劑量較大，在我國(guó)的患者中這一劑量的大小是否需要調(diào)整也亟待闡明。

表2 反常痤瘡患者聯(lián)用藥物情況Table 2 Concurrent medications used by patients with acne inversa

圖3 阿達(dá)木單抗治療前后對(duì)比圖Fig.3 Comparison before and after adalimumab treatment

TNF-α 的水平在預(yù)防和抵抗肝炎及結(jié)核感染方面有重要作用，我國(guó)肝炎及結(jié)核的流行范圍廣，發(fā)病率高，因而在選用TNF-α 相關(guān)的生物制劑時(shí)需要格外謹(jǐn)慎。本文中入選的患者均對(duì)于肝炎和結(jié)核及其它感染指標(biāo)上嚴(yán)格把控，同時(shí)阿達(dá)木單抗的注射方案與傳統(tǒng)的治療銀屑病的方案相同，相對(duì)于國(guó)外指南中推薦用于反常性痤瘡的劑量與頻次偏低。因?yàn)楣P者認(rèn)為盡管阿達(dá)木單抗在使用過(guò)程中并無(wú)體表面積及體重計(jì)算要求，但中國(guó)地區(qū)患者BMI 及體表面積均低于歐美地區(qū)人群，較大的治療劑量可能存在更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。本文中3 例患者BMI 明顯超過(guò)正常水平，但在相同的劑量治療下同樣取得了不錯(cuò)的療效。此外，反常痤瘡與厭氧菌群密切相關(guān)，利福平及克拉霉素在指南中也被推薦于治療反常性痤瘡，可減輕患者細(xì)菌負(fù)荷并抗炎，同時(shí)具有一定的抗非典型分枝桿菌的作用。盡管治療前所有的患者均會(huì)進(jìn)行感染篩查，鑒于使用阿達(dá)木單抗存在感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)及疾病本身特性，仍然建議在使用阿達(dá)木單抗治療過(guò)程中，如有聯(lián)用抗生素的必要，首選推薦聯(lián)用克拉霉素及利福平。在我們觀察的患者中，單一部位皮損和臨床分期較輕的患者療效占優(yōu)，而伴發(fā)腋下皮膚的患者常常更加難治。但使用生物制劑治療的效果與性別、家族史、以及罹患疾病的時(shí)長(zhǎng)并沒(méi)有明確的關(guān)系。部分患者在使用阿達(dá)木單抗的早期有效，但隨著使用次數(shù)的增多出現(xiàn)治療抵抗，且治療抵抗現(xiàn)象并不會(huì)因繼續(xù)堅(jiān)持使用好轉(zhuǎn)，這一現(xiàn)象可能與體內(nèi)產(chǎn)生阿達(dá)木單抗的抗抗體有關(guān)［10］，需要考慮及時(shí)更改治療方案。

圖4 使用阿達(dá)木單抗及司庫(kù)奇尤單抗治療前后對(duì)比圖Fig.4 Comparison before and after adalimumab and secukinumab treatment

對(duì)于適用生物制劑治療但存在有關(guān)禁忌癥或阿達(dá)木單抗已出現(xiàn)治療抵抗時(shí)，可考慮嘗試使用其它類型的生物制劑，例如司庫(kù)奇尤單抗、烏司奴單抗以及古塞奇尤單抗［11-13］等。在本文中觀察了3例患者使用司庫(kù)奇尤單抗治療反常性痤瘡，其中2 例患者為使用阿達(dá)木單抗后更改治療方案為司庫(kù)奇尤單抗，這2 例患者表現(xiàn)為前期使用阿達(dá)木單抗治療有效，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)疾病控制欠佳，在更改治療方案后，患者的病情進(jìn)一步緩解，提示司庫(kù)奇尤單抗可作為治療反常性痤瘡的備選方案。其中療效較好的一例患者使用司庫(kù)奇尤單抗治療前查IL-17 水平明顯升高，且治療后復(fù)查IL-17 水平明顯下降，提示在治療前檢測(cè)IL-17 血清水平對(duì)于治療用藥的選擇有一定的意義，治療前IL-17 水平升高的患者可能更適用于司庫(kù)奇尤單抗治療。另外，有報(bào)道稱阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡的過(guò)程中可出現(xiàn)銀屑病樣皮疹［11］，這一反應(yīng)被認(rèn)為與拮抗TNF-α后，固有免疫相關(guān)的細(xì)胞因子如干擾素β（interferon beta，IFN-β）、干擾素α（interferon alpha，IFN-a）以及與IL-23/Th17 軸相關(guān)的促炎因子的反應(yīng)性增高有關(guān)［14］。因此在合并銀屑病的反常性痤瘡的患者中，可考慮首選司庫(kù)奇尤單抗。而司庫(kù)奇尤單抗是否存在隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)的效用減弱的現(xiàn)象仍有待觀察，臨床上也亟需相關(guān)的檢測(cè)手段指導(dǎo)臨床藥物的選擇?？肆_恩病常被報(bào)道合并反常痤瘡樣的表現(xiàn)，同時(shí)克羅恩病本身也會(huì)合并毛囊炎樣皮疹，臨床上常常需要鑒別。更需要注意的是，有文章報(bào)道稱在使用阿達(dá)木單抗、司庫(kù)奇尤單抗治療其它疾病如炎癥性腸病、銀屑病的過(guò)程中，出現(xiàn)了反常性痤瘡樣的皮疹［15-16］，提示免疫過(guò)程的復(fù)雜性，因此在臨床治療、觀察及用藥選擇的方面需要綜合考慮、格外謹(jǐn)慎。本文仍有一定的局限性，觀察的患者數(shù)少，隨訪時(shí)間短，所得結(jié)論僅供臨床參考。生物制劑在反常性痤瘡中的應(yīng)用仍亟待大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確其臨床安全性及有效性。