徐婷 孫思慶 孔杰俊 鄒玨 林勇

病例摘要

女性，56歲，退休紡織工人，因“反復(fù)咳嗽、咳痰伴氣喘3年”于2020年9月18日入我院。

患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，陣發(fā)性，咳嗽無季節(jié)和晝夜差別，干咳為主，偶伴咳痰，為白色或黃色痰，偶可咳出長條形黃色或棕色痰栓，伴氣喘，多于劇烈咳嗽及勞力活動后出現(xiàn)，自訴可聞及哮鳴音。

2018年2月2日因上述癥狀加重于二級醫(yī)院就診，胸部CT示右上葉前段滲出影(圖1a)，予哌拉西林他唑巴坦2.5g bid靜滴抗感染，甲潑尼龍40mg qd靜滴抗炎，孟魯司特10mg qn口服，布地奈德1mg+復(fù)方異丙托溴銨2.5 mL tid霧化吸入治療，癥狀好轉(zhuǎn)于2018年2月13日出院。出院后規(guī)律吸入布地奈德福莫特羅160μg：4.5μg 2吸 bid，癥狀仍時有再發(fā)。

2018年5月24日再次因上述癥狀加重入住二級醫(yī)院，查血常規(guī)：白細胞總數(shù)5.46×109/L，中性粒細胞計數(shù)2.63×109/L，中性粒細胞比率48.2%，淋巴細胞計數(shù)0.78×109/L，淋巴細胞比率14.2%，嗜酸粒細胞計數(shù)1.74×109/L，嗜酸粒細胞比率31.8%。胸部CT示右上葉前段滲出灶吸收，右下葉及左下葉后基底段結(jié)節(jié)影(圖1b)，予哌拉西林他唑巴坦2.5 bid聯(lián)合莫西沙星0.4 qd抗感染，布地奈德1mg tid+復(fù)方異丙托溴銨2.5 mL tid霧化吸入抗炎，治療后復(fù)查血常規(guī)：白細胞總數(shù)9.98×109/L，中性粒細胞計數(shù)3.11×109/L，中性粒細胞比率31.2%，淋巴細胞計數(shù)1.15×109/L，淋巴細胞比率11.5%，嗜酸粒細胞計數(shù)5.0×109/L，嗜酸粒細胞比率50.1%，予口服氯雷他定10mg qd癥狀好轉(zhuǎn)于2018年6月8日出院。出院后規(guī)律吸入沙美特羅氟替卡松50μg：500μg 1吸 bid控制癥狀，上述癥狀仍時有發(fā)作。

2020年6月患者上述癥狀再發(fā)，時值社區(qū)體檢，查胸部CT示右上葉前段及右下葉后基底段結(jié)節(jié)伴滲出，于2020年7月30日某中醫(yī)院就診，查血超敏C反應(yīng)蛋白9.24mg/L；血常規(guī)示：白細胞總數(shù)6.37×109/L，中性粒細胞計數(shù)2.95×109/L，中性粒細胞比率46.3%，淋巴細胞計數(shù)1.63×109/L，淋巴細胞比率25.6%，嗜酸粒細胞計數(shù)1.14×109/L，嗜酸粒細胞比率17.9%。該院予比阿培南抗感染治療10天，復(fù)查胸部CT病灶無明顯吸收，建議氣管鏡檢查，患者拒絕，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇，經(jīng)驗性抗結(jié)核治療，一月后復(fù)查胸部CT，右上葉前段病灶明顯進展(圖1c，d)，疑診右上肺癌，予行右上葉經(jīng)皮肺穿刺術(shù)，病理回示：(右肺穿刺組織)條索狀肺組織，示部分肺泡間隔增寬，肺泡上皮增生，纖維組織增生伴較多中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞及少量單核樣組織細胞浸潤，可見少量肉芽腫及小灶環(huán)死。肺泡腔內(nèi)見較多masson小體，符合機化性肺炎改變。(注：機化性肺可見于多種原因造成的氣道阻塞后改變，請結(jié)合臨床)；見少量肉芽腫，特殊染色示：抗酸(-)，銀染(-)，PAS(-)，建議臨床進一步檢查排除特殊感染。

患者為進一步診治，于2020年9月18日入我院。入院查超敏C反蛋白30.76mg/L，血常規(guī)示：白細胞總數(shù)5.3×109/L，中性粒細胞計數(shù)2.28×109/L，中性粒細胞比率46.3%，淋巴細胞計數(shù)1.23×109/L，淋巴細胞比率23.2%，嗜酸粒細胞計數(shù)0.92×109/L，嗜酸粒細胞比率17.4%。血生化示谷丙轉(zhuǎn)氨酶351U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶309U/L，尿素氮、肌酐正常范圍。暫停所有抗結(jié)核藥物，予多索茶堿0.3靜滴，乙酰半胱氨酸3 mL+沙丁胺醇5mg霧化吸入bid緩解癥狀，予復(fù)方甘草酸單銨S保肝治療。肺功能提示小氣道病變。胸部CT示右上肺病灶吸收，右下葉外基低段實變(圖1e)。鼻竇CT未見明顯肉芽腫及真菌感染征象。二維超聲心動圖未見明顯異常?？侷gE>500IU/mL。過敏原檢測示霉組合(點青霉/分枝孢霉/煙曲霉/交鏈孢霉)13.5KU/L。自身抗體ANA、ENA、ANCA譜未見異常。痰細菌培養(yǎng)×3-/-/產(chǎn)酸克雷伯菌。痰集菌×3未查見抗酸桿菌。痰真菌培養(yǎng)×3查見白色念珠菌2+/2+/4+。排除禁忌后行氣管鏡探查，鏡下見右下葉外基底支粘液栓塞，灌洗吸引并鉗夾粘液栓，栓子質(zhì)硬，呈黃褐色(圖2)。送檢灌洗液培養(yǎng)未見致病細菌生長，未見真菌生長，未查見抗酸桿菌。灌洗液G試驗和GM試驗陰性。灌洗液送檢mNGS檢測，檢出真菌曲霉屬33序列(煙曲霉19序列)。復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶49U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶16U/L。自9月29日起予強的松0.5mg·kg-1qd×2周，繼之0.25mg·kg-1qd×14周，同時口服伏立康唑片200mg bid。2020年10月9日復(fù)查患者癥狀消失，胸部CT(圖1f)，病灶吸收良好。

圖1 a： 2018年2月胸部CT示右上葉前段滲出影；b： 2018年5月24日胸部CT示右下葉及左下葉后基底段結(jié)節(jié)影；c、d：2020年7月29日胸部CT示右上葉前段病灶實變并中央性支氣管擴張、粘液栓形成；e： 2020年9月18日胸部CT示右下葉外基底段實變；f： 2020年10月9日治療后復(fù)查胸部CT示病灶吸收良好

圖2 經(jīng)支氣管鏡取出的粘液痰栓

討 論

徐婷醫(yī)師(呼吸科)：患者中老年女性，慢性起病，反復(fù)發(fā)作，以咳嗽、咳痰、氣喘為首發(fā)癥狀，偶有棕黃色痰栓咳出，血常規(guī)示嗜酸粒細胞計數(shù)及比率升高，胸部CT示雙肺游走性病灶。臨床思維應(yīng)從以下幾方面收集線索：(1)棕黃色痰栓是真菌痰栓特有的性狀，常見于變應(yīng)性支氣管肺曲霉病，鼻部真菌感染。(2)嗜酸粒細胞升高并伴肺部病灶，常見于特發(fā)性嗜酸粒細胞肺炎、嗜酸粒細胞性肉芽腫性血管炎(EGPA)，變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)，寄生蟲感染，隱源性/繼發(fā)性機化性肺炎等(COP/SOP)。肺部病灶發(fā)生游走，需著重鑒別EGPA、ABPA和COP/SOP?；颊呷朐呵敖?jīng)皮肺穿刺病理提示肺泡腔內(nèi)見較多masson小體，符合機化性肺炎改變，但需注意機化性肺炎僅為病理診斷，表示的是各種肺損傷的非特異性反應(yīng)，引起機化性肺炎的病因可能多種多樣，并不能以病理診斷為機化性肺炎作為應(yīng)用激素治療的絕對理由?；颊弑歉]CT未見明顯異常，可排除鼻部真菌感染。EGPA也存在外周血嗜酸粒細胞升高和肺部游走性病灶，但往往為系統(tǒng)性疾病，常伴多組鼻竇受累，可因系統(tǒng)性血管炎引起發(fā)熱、咯血、皮膚損害、心功能不全、腎功能不全等，并常有抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，與該患者不符。該患者有哮喘病史，總IgE升高，霉菌組合IgE升高，血嗜酸粒細胞升高，氣管鏡下見粘液栓形成，影像學(xué)可見中心性支氣管擴張和粘液栓塞征，符合ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)，診斷首先考慮變應(yīng)性支氣管肺曲霉病[1]。

孔杰俊醫(yī)師(影像科)：患者自2018年2月至入院時胸部CT表現(xiàn)為游走性，2018年2月胸部CT右上葉前段呈現(xiàn)樹芽征，主要是由于小氣道擴張后分泌物或炎細胞填充其內(nèi)所致，樹芽征是結(jié)核常見的影像學(xué)表現(xiàn)，但并非只有結(jié)核可以表現(xiàn)為樹芽征。2018年5月胸部CT右下肺病灶表現(xiàn)為腫塊影，雖有分葉，但邊緣較為光滑，病灶沿支氣管血管束分布，未見明顯滋養(yǎng)血管，也未見血管及胸膜牽拉，同時左下肺病灶呈聚集樣小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移性腫瘤多呈類圓形結(jié)節(jié)，不考慮腫瘤轉(zhuǎn)移。2020年7月呈現(xiàn)典型的中心性支氣管擴張和粘液栓塞所形成的“指套征”，是ABPA的典型征象。2020年9月病灶再次游走，仍可見粘液栓塞征。高密度粘液體的CT值在70HU左右，也是ABPA的鑒別征象之一。高密度粘液栓的形成機制可能與菌絲使黏液變稠、濃縮，金屬離子沉積，易發(fā)生支氣管嵌頓有關(guān)。肺邊緣實變及磨玻璃影以及呼氣相空氣潴留也可見于APBA的患者。

鄒玨醫(yī)師(病理科)：APBA患者典型的病理表現(xiàn)可見支氣管壁大量單核細胞和嗜酸粒細胞浸潤，但并不發(fā)生組織侵襲，隨病情進展可見非干酪性支氣管肉芽腫，但組織中一般無真菌菌絲的侵襲[2]。但APBA是一個變態(tài)反應(yīng)性疾病，一般不形成機化性肺炎，該患者形成機化性肺炎的原因，有可能是大量粘液栓塞后導(dǎo)致局部慢性炎癥刺激，也有可能是存在侵襲性真菌感染的可能，但特殊染色PAS(-)，六胺銀(-)不支持真菌侵襲。在非腫瘤性的病變中，病理診斷作為支撐作用，而非金標準，而肺穿刺取材較小，很容易發(fā)生“管中窺豹”的情況。病理診斷機化性肺炎時，臨床一定要積極尋找引起機化性肺炎的原因，不能簡單歸于COP。

孫思慶醫(yī)師(呼吸科)：依照現(xiàn)行變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識[3]，該患者有相關(guān)疾病，總IgE水平升高，共識中提出總IgE>1000U/mL時具有診斷意義，在應(yīng)用激素治療后，患者外周血嗜酸粒細胞可為正常，在病史采集時應(yīng)著重詢問具體應(yīng)用的藥物。進行煙曲霉皮試速發(fā)反應(yīng)和煙曲霉特異性IgG抗體檢測對診斷幫助較大。進行氣管鏡探查時如見到棕黃色粘液痰栓阻塞管腔是ABPA較為特征的表現(xiàn)。ABPA屬于機體對曲霉的變態(tài)反應(yīng)，但該患者經(jīng)皮肺穿刺提示機化性肺炎，提示有曲霉侵襲組織的可能性，故在治療過程中選擇應(yīng)用強的松的同時，加用伏立康唑，可以減少真菌定植，治療十天后復(fù)查胸部CT病灶吸收明顯，療效肯定。需特別注意的是根據(jù)宿主的免疫狀況不同，曲霉的致病可由變應(yīng)性向侵襲性轉(zhuǎn)變，亦有文獻報道ABPA和EGPA可同時存在，在治療過程中仍需密切隨訪。

林勇醫(yī)師(呼吸科)：該患者最為突出的病史特點是外周血嗜酸粒細胞升高和肺內(nèi)游走性病變，由典型的中心性支氣管擴張和“指套征”很容易鎖定變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的診斷。當ABPA表現(xiàn)為孤立性結(jié)節(jié)時特別需要和肺癌進行鑒別，避免不必要的手術(shù)。變應(yīng)性疾病的治療首先應(yīng)強調(diào)避免接觸變應(yīng)原[4]。ABPA隨病情進展可分為急性期、緩解期、加重期、激素依賴型哮喘和終末纖維化期，每期的影像學(xué)與總IgE水平都不相同，在急性期時胸部CT多見粘液栓塞征、實變、樹芽征、支氣管擴張，總IgE上升；緩解期時，常無癥狀，肺部亦無明顯浸潤影，總IgE六個月內(nèi)無上升；在加重期時肺部浸潤影重新出現(xiàn)，外周血嗜酸粒細胞上升明顯，總IgE兩倍于緩解期；發(fā)展至激素依賴型哮喘時，影像學(xué)與急性期類似，可有肺不張 和過度充氣，總IgE正常或升高，至終末纖維化期時，出現(xiàn)不可逆的纖維化及慢性空洞，血清學(xué)常陰性，總IgE正常或升高，治療反應(yīng)不佳[5]。ABPA患者診斷時影像學(xué)和抗體測定的陽性率較高，培養(yǎng)可有曲霉生長，但GM試驗常為陰性，在治療上除了糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥的應(yīng)用之外，也有研究發(fā)現(xiàn)omalizumab和dupilumab可改善癥狀，減少激素用量的作用，但樣本量都較小，有待后續(xù)證實[1]。