蘇志燕 劉薇 史婷婷 楊金奎

隨著生活水平的升高，全球糖尿病發(fā)病率不斷上升。糖尿病視網(wǎng)膜病變 (diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，是老年糖尿病病人致殘致盲的主要原因。病程超過(guò)15年的T2DM病人DR發(fā)生率為70%[1]。近年來(lái)很多研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可致微血管損傷，與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。膽紅素作為Hb的代謝產(chǎn)物，可有效減輕氧化應(yīng)激，是一種重要的保護(hù)性因子[4-5]。膽汁酸是肝臟合成的膽固醇代謝產(chǎn)物，研究證實(shí)其可參與糖、脂肪及能量代謝過(guò)程，對(duì)糖尿病等代謝性疾病產(chǎn)生重要影響[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素及膽汁酸水平與DR相關(guān)[8]，但專門(mén)針對(duì)老年T2DM的相關(guān)研究較少，本文回顧分析老年DR與血清膽紅素及膽汁酸水平的關(guān)系，以期明確膽紅素及膽汁酸對(duì)老年人群DR的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018～2019年于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的老年T2DM病人363例，年齡60～89歲,平均(68.28±6.09)歲，病程(15.31±6.95)年。其中合并增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)者153例，無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)者210例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選者均符合1999年WHO確定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)若T2DM病人無(wú)DR，則要求T2DM病史>10年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染、發(fā)熱、糖尿病急性并發(fā)癥等應(yīng)激情況；合并其他原因所致慢性腎臟、肝臟疾??；肝功能明顯異常 (ALT或AST>80 U/L)；存在甲狀腺功能異常、腎上腺疾病、垂體疾病、慢性胰腺炎、惡性腫瘤、貧血等疾??；服用影響血糖、膽紅素及膽汁酸的其他藥物(不包括降糖藥)。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查指標(biāo)：收集病歷資料中記載的病人身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、SBP和DBP，計(jì)算BMI、腰臀比(waist to hip ratio, WHR)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：收集住院期間第1次檢測(cè)的生化指標(biāo)，F(xiàn)PG、TG、TC、 LDL-C、HDL-C、UA、總膽汁酸 (total bile acids, TBA) 、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DB)等指標(biāo)，計(jì)算得出間接膽紅素(indirect-bilirubin, IBIL)；采用高壓液相法檢測(cè)HbA1c；留取過(guò)夜8 h尿測(cè)定尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates, UAER)。

1.2.3 PDR診斷：?jiǎn)我曇懊馍⑼鄣渍障?，雙側(cè)各7個(gè)視野；眼科專業(yè)醫(yī)師直接眼底鏡檢查眼底。依據(jù)2002年國(guó)際眼科協(xié)會(huì)制定的DR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)以下1種或多種病變的(新生血管形成，玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血)，診斷為PDR，眼科醫(yī)師檢查與眼底照像結(jié)果診斷一致者，入選PDR組。

2 結(jié)果

2.1 NDR組與PDR組一般資料及生化指標(biāo)比較 2組性別、年齡、病程、SBP、DBP、BMI、WHR、FPG、HbA1c、TG、HDL-C等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NDR組TBIL、DB、IBIL、TBA水平顯著高于PDR組(均P<0.05)，UA、TC、LDL-C、UAER水平顯著低于PDR組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 NDR組與PDR組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 不同TBIL水平組PDR發(fā)生率比較 依據(jù)TBIL水平由低到高，將所有病人分為3組：A1組為低水平組(TBIL≤10.4μmol/L)，B1組為中水平組(TBIL≤10.5～12.6μmol/L)，C1組為高水平組(TBIL≥12.7μmol/L)，比較3組PDR發(fā)生率。隨著血清TBIL水平升高，PDR發(fā)生率逐漸下降，其中高水平組PDR發(fā)生率顯著低于低、中水平組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同TBIL水平組PDR發(fā)生率比較

2.3 不同TBA水平組PDR發(fā)生率比較 依據(jù)TBA水平由低到高，將所有病人等分為3組：A2組為低水平組(TBA≤3.0μmol/L)，B2組為中水平組(TBA 3.1～5.4μmol/L)，C2組為高水平組((TBA≥5.5μmol/L))，比較3組PDR發(fā)生率。結(jié)果顯示隨著TBA水平升高， PDR發(fā)生率亦逐漸降低，其中低水平組PDR發(fā)生率顯著高于中、高水平組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同TBA水平組PDR發(fā)生率比較(n=121)

2.4 DR危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 以是否合并PDR為因變量，以表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，其中TBIL及TBA是PDR的保護(hù)性因素，LDL-C、 UAER異常(UAER>20μg/min)是危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 PDR危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

DR是常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，PDR更是造成老年人視力損失四大常見(jiàn)原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)，DR的發(fā)生與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、新生血管形成等有關(guān)，其中糖尿病病程、血糖、血壓、血脂控制狀況是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[7-9]。氧化應(yīng)激可破壞細(xì)胞膜的完整性，加速細(xì)胞凋亡、損害微血管和血-眼屏障破壞，參與DR的發(fā)生及發(fā)展。許多研究證明，血清TBIL和TBA與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[10-12]。目前在老年T2DM中，PDR與長(zhǎng)病程N(yùn)DR病人的血清TBIL及TBA水平比較的研究較少。本研究回顧分析我科住院的老年T2DM病人，發(fā)現(xiàn)PDR病人TBIL及TBA水平均顯著低于長(zhǎng)病程N(yùn)DR者(P<0.05)。2組性別、年齡、病程、SBP、DBP、BMI、WHR、FBG、HbA1c、TG、HDL-C等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病程、HbA1c等是DR已知的危險(xiǎn)因素，2組病程及HbA1c等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與研究對(duì)象的特殊性有關(guān)。依據(jù)不同TBIL及TBA水平分組，比較PDR發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，隨著TBIL及TBA水平升高，PDR發(fā)生率逐漸下降，Logistic回歸分析結(jié)果提示TBIL及TBA是PDR的保護(hù)性因素。以上結(jié)果均提示血清TBIL、TBA水平與DR有關(guān)，可能為DR的保護(hù)性因素。

TBIL是人體重要的天然抗氧化劑，已有較多人體研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TBIL的抗氧化能力[13]。TBIL還可通過(guò)血紅素氧含酶(HO-1)發(fā)揮抗炎作用，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性[14]。Yasuda等[15]研究發(fā)現(xiàn)，生理濃度的TBIL具有強(qiáng)抗氧化性，可消除自由基，可能是微血管并發(fā)癥的保護(hù)性因素。Jin等[16]研究證實(shí)DR病人體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯高于非DR者。目前關(guān)于TBIL與DR關(guān)系的研究，大多提示TBIL對(duì)DR有保護(hù)作用[17]。

TBA作為膽固醇代謝產(chǎn)物之一，在人體內(nèi)參與信號(hào)傳遞系統(tǒng)作用，通過(guò)激活不同的信號(hào)通路參與糖脂代謝調(diào)節(jié)[18-19]。Sun等[20]研究發(fā)現(xiàn),TBA可作用于G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1(TGR5)受體，促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌，增加腸促胰效應(yīng)，改善糖代謝；TBA還可促使外周血中甲狀腺激素T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，增加能量消耗[21]，進(jìn)一步提示TBA水平的改變可能受胰島素抵抗的影響。研究發(fā)現(xiàn)，NDR組血清TBA水平顯著高于PDR組；隨著血清TBA水平升高，PDR發(fā)生率下降；Logistic回歸分析結(jié)果亦顯示TBA是DR的保護(hù)性因素，提示TBA在DR中可能發(fā)揮保護(hù)作用。

綜上所述，老年T2DM病人，血清TBIL及TBA水平與DR相關(guān)，可能為DR的保護(hù)性因素，是延緩DR進(jìn)展的重要因子，該保護(hù)作用可能與TBIL對(duì)抗氧化應(yīng)激，TBA參與糖、脂肪及能量代謝，增加腸促胰效應(yīng)有關(guān)。本研究不足之處在于為單中心回顧性研究，病例較少，且未完全排除藥物等混雜因素的影響。未來(lái)我們需要更多基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步闡明TBIL及TBA與DR的關(guān)系，并探討相關(guān)機(jī)制，以期為糖尿病及視網(wǎng)膜病變的防治，提供更多可能性。