夏宏娟 袁芳 美麗姑 鄒蘊(yùn)

中國(guó)鼻咽癌分別占全球鼻咽癌發(fā)病和死亡的38.29%和40.14%，發(fā)病率和死亡率高于世界平均水平，雖然中國(guó)的鼻咽癌發(fā)病以青壯年為主，但老年人死亡率相對(duì)較高[1]。放射治療(放療)是目前鼻咽癌的主要治療方式，尤其是隨著調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的發(fā)展，鼻咽癌的局部控制率和總生存率得到改善[2]，但是由于放療并發(fā)癥及放療抵抗性的存在，使得部分病人仍舊預(yù)后不良[3]。相關(guān)研究證實(shí)，放療治療老年鼻咽癌療效確切，但其主要不良反應(yīng)為放射性口腔黏膜炎及放射性皮膚反應(yīng)[4]。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，老年鼻咽癌放療病人口腔黏膜炎的發(fā)生與其免疫功能的減退有著密切的關(guān)系，采用安多霖膠囊干預(yù)治療后可以改善病人的免疫功能，降低口腔黏膜炎的發(fā)生率[5]。本研究在前期研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步觀察安多霖膠囊對(duì)老年鼻咽癌放療病人炎癥因子IL-6和TNF-α水平及外周血單核細(xì)胞凋亡的干預(yù)作用。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年1～12月就診于新疆軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院腫瘤放療科，病理診斷明確為鼻咽癌的40例病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人年齡>65歲，已行放療12～15次，無(wú)惡病質(zhì)。按照隨機(jī)數(shù)字表法，分為安多霖膠囊治療組20例，對(duì)照組20例，所有病人均簽署知情同意書(shū)。2組病人性別、年齡、鼻咽癌分期等一般資料，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較(n=20)

1.2 干預(yù)措施 2組病人均未行化療藥物及其他輔助性藥物治療，2組病人放療方案相同，每次2 Gy，1次/d，每周5次，照射總時(shí)間為7周，治療組加用安多霖膠囊(福建眾安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970016)，4粒/次，3次/d，至放療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) (1)口腔黏膜炎發(fā)生情況：根據(jù)北美放射腫瘤協(xié)作組制定的急性放射性口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行分級(jí)：0級(jí)-無(wú)變化；1級(jí)-充血有輕度疼痛，不需用止痛劑；2級(jí)-片狀黏膜炎，伴有炎性血清血液滲出，中度疼痛，需用止痛藥；3級(jí)-融合性纖維性黏膜炎，劇痛，需用麻醉藥；4級(jí)-潰瘍出血或壞死。(2)IL-6、TNF-α、外周血單核細(xì)胞水平：分別于入組時(shí)及干預(yù)后收集病人空腹血清及全血。采用ELISA法檢測(cè)血清中IL-6、TNF-α水平；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)病人全血中外周血單核細(xì)胞凋亡率。檢測(cè)試劑：人IL-6試劑盒48孔(批號(hào):ab178013，欣樂(lè)生物技術(shù)有限公司)，人TNF-α試劑盒48孔(批號(hào):ab368098，欣樂(lè)生物技術(shù)有限公司)，Annexin V-FITC/PI細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒(批號(hào):ma0220，欣樂(lè)生物技術(shù)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 2組口腔黏膜炎嚴(yán)重度分布比較 2組入組時(shí)口腔黏膜炎嚴(yán)重度分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.671,P=0.864)；持續(xù)放療后，治療組口腔黏膜炎嚴(yán)重度與入組時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.246,P=0.513)；對(duì)照組與入組時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.983,P=0.032)；持續(xù)放療后，治療組口腔黏膜炎嚴(yán)重度輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.273,P=0.001)。見(jiàn)表2。

表2 2組口腔黏膜炎嚴(yán)重度比較(n, n=20)

2.2 2組血清IL-6、TNF-α水平比較 入組時(shí)，2組血清IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；持續(xù)放療后，2組血清IL-6、TNF-α水平均較入組時(shí)升高(P<0.05)；對(duì)照組血清IL-6、TNF-α水平顯著高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血清IL-6、TNF-α水平比較

2.3 2組外周血單核細(xì)胞凋亡率比較 2組入組時(shí)外周血單核細(xì)胞凋亡率水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組持續(xù)放療后，外周血單核細(xì)胞凋亡率較入組時(shí)均增加(P<0.05)，對(duì)照組外周血單核細(xì)胞凋亡率高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組外周血單核細(xì)胞凋亡率比較

3 討論

目前放射治療是鼻咽癌的主要治療方式之一，雖然隨著放射技術(shù)的發(fā)展，其治療過(guò)程中的靶向性更強(qiáng)，減輕了放療的相關(guān)不良反應(yīng)，但近期研究顯示，無(wú)論是調(diào)強(qiáng)放療還是三維適形放療，相關(guān)放療的不良反應(yīng)發(fā)生率仍較高，尤其是口腔的不良反應(yīng)發(fā)生率高[7]。徐芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，166例鼻咽癌病人調(diào)強(qiáng)放療后全部發(fā)生放射性口腔黏膜炎。近年開(kāi)展的中國(guó)人群癌癥放化療并發(fā)口腔黏膜炎危險(xiǎn)因素的meta分析研究發(fā)現(xiàn)，除了口腔內(nèi)環(huán)境的易感因素外，年齡(≥60歲)是病人放化療過(guò)程中發(fā)生口腔黏膜炎的重要危險(xiǎn)因素[9]?？谇火つぱ字饕憩F(xiàn)為口腔的疼痛和飲食攝入的障礙，直接影響病人的營(yíng)養(yǎng)狀況和生存質(zhì)量。在鼻咽癌放療過(guò)程中或同期放化療過(guò)程中，病人的營(yíng)養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量不斷下降，這與放射性口腔黏膜炎發(fā)生率高有著密切的關(guān)系[10]。因此在鼻咽癌病人放療過(guò)程中有效控制口腔黏膜炎的發(fā)生對(duì)于病人的預(yù)后有著重要的意義，尤其是在老年病人中，隨著機(jī)體臟器功能的生理性減退和自身免疫功能的降低，放療過(guò)程中口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，更容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和口腔黏膜炎的持續(xù)進(jìn)展，進(jìn)而影響整體預(yù)后，增加死亡率[3-5]。

在放射性口腔黏膜炎的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，炎癥因子起到了重要的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)在放射性口腔黏膜炎病人中,TNF-α、IL-6等炎癥因子水平表達(dá)增加，對(duì)口腔黏膜炎進(jìn)行干預(yù)至放療結(jié)束，隨著病人癥狀的好轉(zhuǎn)其炎癥因子水平也隨之下降[11]。本次研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，治療組病人服用安多霖膠囊不僅有效降低了口腔黏膜炎的發(fā)生率,同時(shí)對(duì)TNF-α、IL-6水平的上升起到抑制作用，從而減輕了口腔黏膜炎的嚴(yán)重度。在對(duì)病人外周血單核細(xì)胞的觀察中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)持續(xù)放療后病人的外周血單核細(xì)胞凋亡增加，存活率下降。治療組服用安多霖膠囊減輕了外周血單核細(xì)胞的凋亡，提高了存活率。外周血單核細(xì)胞對(duì)于機(jī)體的炎癥因子的分泌具有重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能是通過(guò)增加相關(guān)炎癥受體[12]和促炎性微小RNA (miRNA)的表達(dá)有關(guān)[13]。安多霖膠囊作為抗輻射新藥，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于放射治療過(guò)程中，并且具有減毒增效的作用[14]。在頭頸部腫瘤放療過(guò)程中可以有效減輕放療損傷[15]，前期我們的研究也證實(shí)其在老年鼻咽癌放療過(guò)程中聯(lián)用也可以使病人獲益，主要在控制口腔黏膜炎以及T細(xì)胞亞群失衡的調(diào)節(jié)上展現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)[5]。本次研究再次證實(shí)了安多霖膠囊對(duì)于老年鼻咽癌病人口腔黏膜炎的控制優(yōu)勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)安多霖膠囊對(duì)炎癥因子TNF-α、IL-6水平的調(diào)節(jié)和外周血單核細(xì)胞的保護(hù)作用，可能是其減輕病人口腔黏膜炎的作用機(jī)制之一。