朱 旋，李志勇，郭勝杰，堯 凱，李永紅，葉云林，王延軍，陳 東，吳志明，董 培，

張志凌1，劉卓煒1，秦自科1，韓 輝1，周芳堅1

嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤(pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL)是一類神經內分泌腫瘤，嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)起源于腎上腺髓質的嗜鉻細胞，而副神經節(jié)瘤(paraganglioma，PGL) 起源于腎上腺以外的自主神經系統(tǒng)神經節(jié)或神經周圍區(qū)域神經嵴衍生的副神經節(jié)細胞[1-2]。PPGL作為一種罕見疾病，發(fā)病率約為0.2/10萬，其中PHEO占80%～85%，PGL占15%～20%[3]。由于腫瘤細胞陣發(fā)或持續(xù)性分泌過量的兒茶酚胺及其他激素，是引起繼發(fā)性高血壓的重要病因之一，可導致心、腦、腎等器官出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[4]。本研究回顧性分析我中心205例PPGL患者的臨床資料，進一步總結PPGL的臨床特點，以提高PPGL的診療水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧分析中山大學附屬腫瘤醫(yī)院2003年6月至2019年9月收治的205例經病理確診的PPGL患者的臨床資料(原始數據備案號：RDDA2021001893)，其中初發(fā)201例，復發(fā)4例。205例PPGL患者的基本臨床特征詳見表1，平均年齡(45.1±14.2)(12～81)歲。PHEO與PGL相比較，兩者的發(fā)病年齡以及腫瘤大小均無顯著性差異(P=0.75)。有癥狀者中：頭暈頭痛50例，腰腹痛43例，心悸21例，多汗15例，惡心嘔吐8例，消瘦2例，四肢無力2例，腹部包塊1例和視物模糊1例。

表1 205例PPGL患者的基本臨床特征 [例(%)]

1.2 術后隨訪采用門診或電話聯(lián)系等形式進行隨訪，了解患者的復發(fā)轉移或死亡等信息。若患者死亡則記錄死亡日期及其死亡原因。最后一次隨訪時間為2020年3月29日，最長隨訪時間為16年零9月。

1.3 相關性分析分析患者的術前血壓以及術中血壓波動是否與性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、臨床癥狀、病理表現(xiàn)等有相關性。分析患者的預后(轉移)情況是否與性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、臨床癥狀、術前血壓情況、術中血壓波動情況、手術方式、病理表現(xiàn)等有相關性。

2 結 果

2.1 腎上腺嗜鉻細胞瘤/PPGL患者伴發(fā)的其他腫瘤性疾病伴發(fā)多發(fā)性內分泌腺瘤病2A型(伴甲狀腺髓樣癌)13例、多發(fā)性內分泌腺瘤病1型3例(對側腎上腺皮質腺瘤1例、胰島細胞瘤1例、卵巢囊性畸胎瘤1例)、Von Hippel-Lindau 綜合征1例、同側腎透明細胞癌4例、膀胱移行細胞癌1例、甲狀腺癌1例、甲狀腺乳頭狀癌1例、鼻咽癌1例、肝癌2例、結(直)腸腺癌3例、乳腺導管癌2例、肺鱗癌1例、子宮腺肉瘤1例、小腦血管母細胞瘤1例，均經過手術后病理診斷證實。

2.2 手術情況除2例復發(fā)患者行內科治療外，其余203例均行相應手術或介入治療，詳見表2。腫瘤大小平均為(6.2±3.0)cm，最大17 cm，最小1 cm。有高血壓癥狀者術前常規(guī)應用α受體阻滯劑控制血壓。另外，因伴發(fā)疾病同時行甲狀腺腫瘤切除術2例、結腸癌手術1例、膀胱腫瘤電切術1例、乳腺癌根治術1例、胰尾切除術1例、腎腫瘤部分切除或根治性切除術4例。

2.3 術后隨訪176例PHEO患者(失訪22例、圍手術期死亡1例)中完成隨訪者153例：術后轉移16例，轉移率10.5%(16/153)；死亡2例，死亡率1.3%(2/153)；雙側者12例，單側者141例，其中雙側轉移6例轉移率50.0%(6/12)，單側轉移10例轉移率7.1%(10/141)。

20例PGL患者完成隨訪19例：術后轉移4例，轉移率21.1%(4/19)；死亡3例，死亡率15.8%(3/19)。5例PHEO合并PGL完成隨訪4例：術后轉移1例，轉移率25.0%(1/4)；死亡1例，死亡率25.0%(1/4)。

4例入院時診斷為復發(fā)的患者中2例再次手術者均仍存活，另2例未手術而行保守治療者均死亡。

表2 203例PPGL患者的手術和病理學表現(xiàn) [例(%)]

2.4 影響血壓、腫瘤術后轉移的單因素及多因素分析單因素分析結果見表3。患者的術前血壓與年齡(P=0.004)、是否有臨床癥狀(P=0.001)以及腫瘤細胞增生活躍(P=0.036)有相關性(表4)；而術中血壓波動情況只與腫瘤大小有相關性(P=0.002，表4)。術后轉移只與原發(fā)腫瘤的部位(尤其是雙側腫瘤)有相關性(P=0.006，表4)。

表3 PPGL患者術前血壓情況、術中血壓波動和預后(轉移)情況的單因素Logistics分析

表4 PPGL患者術前血壓情況、術中血壓波動和預后(轉移)情況的多因素Logistics分析

3 討 論

PPGL的臨床表現(xiàn)多樣、個體差異極大，特別是近年來隨著居民健康體檢的普及和影像學技術的發(fā)展，通過B超、CT、MRI或正電子發(fā)射計算機斷層成像(positron emission tomography computed tomography，PET-CT)檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀(包括無高血壓癥狀)PPGL越來越多，而以陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓伴頭暈、心悸、多汗等典型臨床表現(xiàn)的比例較以往文獻報道明顯下降[5]。本組中通過體檢發(fā)現(xiàn)88例(42.9%)：其中64例(31.2%)血壓也正常，可稱其為完全功能靜止型的PPGL(或隱匿性PPGL)[6]；另24例雖無不適癥狀，但檢查有高血壓。本組中因有癥狀表現(xiàn)而就診者117例(57.1%)：仍以頭暈、頭痛、腰腹痛、心悸、多汗為主要表現(xiàn)，其中48例(23.4%)無高血壓，69例(76.6%)檢查有高血壓。因此，本組中共有超過一半的病例(112例，54.7%)無高血壓表現(xiàn)，而國外文獻報道PPGL最常見的臨床表現(xiàn)是高血壓(80%～90%)[7]。從表1中還可發(fā)現(xiàn)無論PHEO、PGL或PHEO合并PGL中，甚至復發(fā)患者中均有無癥狀者和血壓正常者。上述數據說明：PPGL雖然有特異性的臨床表現(xiàn)，但也可以無血壓升高等典型臨床表現(xiàn)，導致早期診斷困難，漏診率極高，因而必須重視腎上腺的體檢和早期行影像學篩查，特別是不能忽視血壓正常的人群。

本組中189例患者有手術中血壓波動情況的詳細記錄。其中131例(69.3%)有血壓波動：表現(xiàn)為探查腫瘤時出現(xiàn)血壓上升，此時應立即暫停手術，待使用硝普鈉、硝酸甘油等降壓藥使血壓心率下降后再手術。少數患者(3例)在手術探查時血壓無上升，而是在離斷腫瘤靜脈切除腫瘤后，出現(xiàn)血壓顯著下降，使用升壓藥后可恢復。另外58例(30.7%)手術中無血壓波動。通過單因素及多因素Logistics分析發(fā)現(xiàn)：術中血壓波動情況只與腫瘤大小有相關性(P=0.002)，而與術前是否有高血壓、是否有臨床癥狀、腫瘤位置、腫瘤的病理表現(xiàn)以及手術方式(腔鏡或開放)均無相關性，說明PPGL的大小仍然是判定手術風險的重要指標，腫瘤越大，術中受擠壓擾動的可能性也越大，使兒茶酚胺釋放入血而導致血壓升高。

本研究中，我們通過單因素及多因素Logistics分析發(fā)現(xiàn)：PPGL的術前血壓情況除了與年齡、是否有臨床癥狀相關外，還與病理表現(xiàn)中的細胞增生活躍這一指標有相關性(P=0.036)，提示術前血壓升高是PPGL內在病理特征的一種反映。由于細胞增生活躍不僅會增加兒茶酚胺的分泌，從而誘發(fā)血壓波動，且顯然也是反映PPGL轉移潛能的一個指標，雖然本組的隨訪研究中未發(fā)現(xiàn)術后轉移與術前血壓升高有相關性，但血壓升高仍然可能是反映PPGL惡性潛能的一個指標。而國內隱匿性PPGL(血壓正常)的高發(fā)病率與國外有明顯差異，是否提示國內隱匿性PPGL的惡性(轉移)潛能明顯低于國外，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對PPGL均為轉移性的修訂是否適用于國內情況，需要進行更大規(guī)模的、多中心的、長期的隨訪驗證。

以前WHO對于惡性PPGL的定義為：初次診斷或手術時發(fā)現(xiàn)有遠處轉移，而且是在非嗜鉻部位出現(xiàn)的轉移(非局部侵犯周圍組織)[8]。按此定義，大多數PPGL是良性的，可以通過手術根治，預后良好。但某些PPGL患者在術前或術中未發(fā)現(xiàn)有轉移，所以起初可能被診斷為良性，然而在術后隨訪中(最初診斷后的幾個月甚至幾十年內)被證實有轉移[9]。研究認為有15%～20%的PPGL最終會發(fā)生轉移[10]，對轉移后患者而言，手術不再是一種選擇，化療可能有不同的療效，不能切除轉移瘤的5年總生存率為40%～72%[11-12]。由于和許多其他腫瘤相比，迄今尚無可靠的臨床、病理學(組織學或分子標記物)或生物化學指標來系統(tǒng)評價PPGL的惡性(轉移)行為[13]，即判定PPGL的良惡性必須通過原發(fā)腫瘤手術切除后的長期隨訪，因此，近年來國外學者提出：所有PPGL均有潛在的惡性(轉移)潛能[14]，故2017年WHO第4版《內分泌器官腫瘤分類》重新修訂，取消2004版中PPGL的良惡性分類，認為其均有惡性潛能，并將“轉移性”一詞代替這類腫瘤中的“惡性”，統(tǒng)一稱為轉移性PPGL[15]。

本研究中，我們通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)PHEO、PGL和PHEO合并PGL的術后轉移率分別為為10.5%、21.1%和25.0%，與國外文獻報道(PHEO 10%～15%、PGL 20%～50%)[16]基本一致。PHEO、PGL和PHEO合并PGL的術后死亡率分別為1.3%、15.8%和25.0%。而且雙側PHEO的轉移率顯著高于單側PHEO(50.0%vs. 7.1%)。另外，通過單因素及多因素Logistics分析發(fā)現(xiàn)：術后轉移只與雙側腫瘤有相關性(P=0.006)，這些均說明PPGL的惡性(轉移)行為與其原發(fā)腫瘤的部位密切相關，雙側PHEO的惡性(轉移)潛能甚至大于PGL。證明PPGL的惡性(轉移)行為與其原發(fā)腫瘤部位有相關性的例子還有：國外文獻報道頭頸部副交感神經PGL很少發(fā)生轉移[17]。對于轉移潛能高風險的患者(如雙側PHEO、PGL、PHEO合并PGL)，歐洲內分泌學會指南建議應行終生隨訪，而不止10年[18]。