徐放，王子建，李勝男，陳躍鑫，高天，韓斌，孔祥騫，王帆，鄭月宏*

(1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科， 北京 100730；2北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，北京100142；3中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科，沈陽(yáng)110004；4山東省立醫(yī)院血管外科，濟(jì)南250021；5臨沂市人民醫(yī)院血管外科，山東 臨沂 276100；6河北北方學(xué)院研究生學(xué)院外科系，河北 張家口075000)

去氨加壓素(1-deamino-8-D-arginine-vasopressin，DDAVP)是血管緊張素的類似物。DDAVP激活腎外血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的精氨酸血管緊張素(vasopressin，AVP)V2受體，增加循環(huán)凝血因子Ⅷ(factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，VWF)和組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)[1]。與AVP不同的是，DDAVP對(duì)V1受體作用相對(duì)小，因此不會(huì)出現(xiàn)V1受體介導(dǎo)的消化道和血管平滑機(jī)收縮[2]。DDAVP刺激內(nèi)皮V2受體后，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade小體的釋放，增加循環(huán)和細(xì)胞膜結(jié)合的VWF和FⅧ[1]。DDAVP還會(huì)促進(jìn)P-選擇素的釋放，增加細(xì)胞膜表面的P-選擇素。P-選擇素可以與P選擇素糖蛋白配體-1相互作用，介導(dǎo)高剪切力下血小板在內(nèi)皮細(xì)胞表面翻滾[3]。體外實(shí)驗(yàn)中，DDAVP對(duì)血小板沒(méi)有直接作用，但是會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放某種促黏因子(可能是VWF)增加血小板對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和膠原蛋白的黏附[4]。由于VWF增加，F(xiàn)Ⅷ有更多結(jié)合位點(diǎn)可保護(hù)其不被分解。靜脈輸注DDAVP后，短時(shí)內(nèi)FⅧ和VWF活性平均升高3倍[5]。DDAVP最早被用于治療原發(fā)性出血性疾病，以及用于促進(jìn)血漿捐獻(xiàn)者釋放FⅧ。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，DDAVP引起凝血因子升高有益于減少大手術(shù)出血，以及DDAVP可以用于治療自發(fā)性出血和外傷導(dǎo)致的出血[6]。我們旨在探討DDAVP在圍術(shù)期應(yīng)用的效果和安全性，結(jié)合楊宇翔等[7]的多中心前瞻性臨床研究初期結(jié)果，進(jìn)一步探討DDAVP對(duì)改善圍術(shù)期患者出凝血平衡的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究基于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院2015年至2016年?duì)款^開展并發(fā)表論文[7]的前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步設(shè)計(jì)，旨在對(duì)其結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證以及向其他科室和手術(shù)圍術(shù)期推廣研究[7]。

以2018年1月至2019年7月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科、山東省立醫(yī)院血管外科、臨沂市人民醫(yī)院血管外科接受手術(shù)治療的182例患者為研究對(duì)象。本研究為前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院(牽頭單位)臨床倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)接受科室的相應(yīng)手術(shù)，如血管外科大隱靜脈曲張手術(shù)、泌尿外科腎臟部分切除術(shù)及前列腺電切術(shù)、骨科單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者患有出血性疾病或出血傾向；(2)已知對(duì)DDAVP過(guò)敏；(3)妊娠及哺乳婦女；(4)腎功能不全、心功能不全。

1.2 方法

在常規(guī)圍術(shù)期治療和護(hù)理的基礎(chǔ)上，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為藥物組(n=98)和對(duì)照組(n=84)。每組患者按照手術(shù)方式不同又分為靜脈曲張手術(shù)組、骨科手術(shù)組及泌尿外科手術(shù)組。

藥物組患者，以0.3 μg/kg的用量將DDAVP置于250 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間30～40 min，術(shù)前1 h予第1次給藥，術(shù)后第1天予第2次給藥，共2次。對(duì)照組患者接受250 ml生理鹽水靜脈滴注，用藥時(shí)間同藥物組。

為預(yù)防和及時(shí)糾正去氨加壓藥物期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，藥物組用藥期間需注意：(1)記錄24 h出入量，注意維持出入量平衡，防止尿量減少導(dǎo)致水潴留和低鈉血癥，必要時(shí)可加用利尿劑；(2)研究期間禁止合并使用醫(yī)囑之外的其他止血?jiǎng)?、抗凝劑、吲哚美辛和三環(huán)類抗抑郁劑氯丙嗪；(3)研究期間可以合并使用抗凝藥、抗血小板藥及抗生素等。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

術(shù)后觀察期為30 d，終點(diǎn)事件為術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)深靜脈血栓。術(shù)后2 d內(nèi)記錄血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐(serum creatinine, SCr)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、D-二聚體及肢體瘀斑面積等指標(biāo)。測(cè)量瘀斑時(shí)取其最大長(zhǎng)徑和最大寬徑，二者之積為面積。如果雙側(cè)肢體發(fā)生瘀斑，則記錄兩側(cè)面積的較大值。術(shù)后30 d內(nèi)記錄是否出現(xiàn)靜脈血栓事件及是否出現(xiàn)大出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

納入患者182例，其中接受血管外科大隱靜脈曲張手術(shù)治療88例，接受骨科骨與軟組織腫瘤切除術(shù)52例，接受泌尿外科腎臟部分切除術(shù)或前列腺電切術(shù)42例。藥物組和對(duì)照組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05; 表1)。

2.2 2組患者術(shù)前，術(shù)后第1、2 天臨床指標(biāo)比較

2組患者術(shù)后第1、2天Hb、PLT、ALT、D-dimer指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第1天，藥物組患者中靜脈曲張手術(shù)組及骨科手術(shù)組血清鈉、靜脈曲張手術(shù)組APTT及骨科手術(shù)組凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)，均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。術(shù)后第2天，藥物組患者中靜脈曲張手術(shù)組及骨科手術(shù)組血清鈉、纖維蛋白酶原(fibrinogen，F(xiàn)b)，均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。對(duì)照組術(shù)后第1，2天SCr均比術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其余指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2～4)。

2.3 術(shù)后30 d下肢靜脈血栓事件或大出血事件

對(duì)照組和藥物組中的靜脈曲張手術(shù)組術(shù)后30 d內(nèi)均未出現(xiàn)下肢靜脈血栓事件或大出血事件。藥物組出現(xiàn)1例低鈉血癥，予補(bǔ)鈉治療后好轉(zhuǎn)，未使用利尿劑。藥物組術(shù)后瘀斑發(fā)生率[16(32.7%)]低于對(duì)照組[16(41.0%)]，且藥物組單側(cè)患肢瘀斑面積[0.220 cm2(0.155 cm2,0.580 cm2)]較對(duì)照組[0.315 cm2(0.163 cm2,1.475 cm2)]小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparsion of baseline data between two groups

表2 2組患者術(shù)后血常規(guī)比較

表3 2組患者生化指標(biāo)比較

表4 2組患者凝血指標(biāo)比較

3 討 論

DDAVP是AVP的衍生物，與精氨酸加壓素結(jié)構(gòu)上的差異在于1號(hào)位的半胱氨酸作了去氨基化，以及8號(hào)位的L-精氨酸被D-精氨酸所取代。DDAVP通過(guò)增加FⅧ和VWF活性，促進(jìn)血小板黏附、聚集，起到促進(jìn)止血的作用[6]。DDAVP除了治療先天性出血性疾病外，還可在臨床實(shí)踐中用于血管外科手術(shù)圍術(shù)期預(yù)防出血以及術(shù)后傷口出現(xiàn)大面積瘀斑。在本研究中，DDAVP用于骨科、泌尿外科以及血管外科，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，術(shù)前使用DDAVP能夠明顯降低術(shù)后瘀斑面積。DDAVP在其他外科應(yīng)用也有相關(guān)報(bào)道，對(duì)其分析有不同結(jié)果。有研究報(bào)道，在心胸外科手術(shù)中，DDAVP能夠改善術(shù)后出血和血栓形成狀況；術(shù)中單次DDAVP可以有效減少心臟手術(shù)術(shù)后6 h的失血，與DDAVP在體內(nèi)活躍時(shí)間一致[8]。但是，術(shù)后24 h出血量未見明顯減少，可能在術(shù)后6 h后需要額外給藥。在胃腸道手術(shù)中，DDAVP可以改善術(shù)后出血，并且對(duì)對(duì)尿量和腎功能無(wú)明顯影響[9]；血管性血友病患者擇期手術(shù)圍術(shù)期使用DDAVP者中，90%可以達(dá)到理想的止血效果[10]；原發(fā)凝血功能異常的患者術(shù)前靜脈輸液DDAVP 0.3 μg/kg后，90.2%的血小板功能恢復(fù)正常[11]；根據(jù)2011年胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)和心血管麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)更新的指南，確認(rèn)存在血小板功能障礙的患者圍術(shù)期出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和輸血需求增加，例如尿毒癥相關(guān)、體外循環(huán)導(dǎo)致、藥物導(dǎo)致等。指南推薦這類患者使用DDAVP，證據(jù)等級(jí)為2b級(jí)[12]。DDAVP還被建議用于逆轉(zhuǎn)阿司匹林和氯吡格雷的作用，但是用藥需要整體評(píng)價(jià)獲益-風(fēng)險(xiǎn)[13]。

在本研究中，血管外科和骨科手術(shù)接受DDAVP治療術(shù)后血鈉發(fā)生了變化，但是術(shù)后第2天自行緩解，之前有研究報(bào)道DDAVP有增加低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)[14]；然而在泌尿外科手術(shù)中，血鈉沒(méi)有發(fā)生明顯變化；所以DDAVP對(duì)于術(shù)后血鈉的影響需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

對(duì)于長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者或者術(shù)前7 d服用阿司匹林的患者，術(shù)前、術(shù)后考慮給予DDAVP從而降低患者術(shù)中、術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)[15]；對(duì)于伴有肝硬化患者行外科手術(shù)時(shí)，由于肝硬化能夠增加出血時(shí)間，而給予DDAVP能夠顯著縮短出血時(shí)間[16]。

對(duì)于有或沒(méi)有凝血障礙的患者，目前DDAVP的適應(yīng)證，以及未來(lái)研究方向如下：黏膜出血、月經(jīng)、消化道出血、口鼻出血、泌尿系統(tǒng)出血、手術(shù)、血小板功能障礙、血小板輸注導(dǎo)致的血小板減少、逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物效果、獲得性血友病及獲得性血管性血友病[17]。雖然瘀斑面積能夠反映表淺的出血情況，內(nèi)在的出血還需要結(jié)合血液檢查來(lái)判斷，但是瘀斑面積以及生化指標(biāo)能夠反映DDAVP是否起效以及效果如何。由于樣本數(shù)量較小，根據(jù)初步數(shù)據(jù)尚無(wú)法得出顯著性結(jié)論。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，DDVAP在血管外科手術(shù)應(yīng)用后能夠影響血鈉、Fb以及APTT從而改善瘀斑的發(fā)生率以及瘀斑面積發(fā)生程度。由于樣本量小，需進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可能證實(shí)DDAVP的上述作用。

綜上，DDAVP是有效的止血藥物，可以使FⅧ和VWF活性升高2～6倍，同時(shí)改善血小板功能。DDAVP在甲型血友病、血管性血友病、尿毒癥、肝硬化、先天性和藥物導(dǎo)致的血小板功能障礙中可以起到止血作用。DDAVP相關(guān)副作用較少，但是兒童和老年人多次給藥需要密切觀察。