楊煥芝，閆鴻麗，陳國兵，徐艷瓊，張仲安，張惠鋒

(1.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650034；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)藥劑教研室，昆明 650500；3.云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650000；4.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，昆明 650500)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)已上升為全球死亡原因的第5位[1]。2019年中國大陸發(fā)布的最大規(guī)模DILI發(fā)生率及病因?qū)W研究結(jié)果顯示，我國普通人群每年DILI的發(fā)生率至少為23.80/10萬人，高于西方國家，已成為不容忽視的問題，主要可疑藥物包括中藥、草藥和膳食補充劑以及抗結(jié)核藥物等[2]。為了解某院收治的DILI 患者的臨床特點，促進臨床醫(yī)師和藥師更加全面、正確地認識該疾病，筆者對某院近5年DILI住院患者資料進行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1研究對象某三甲綜合醫(yī)院2014年1月1日—2018年12月31日期間出院診斷為DILI的住院患者。

1.2納入標準和排除標準

1.2.1納入標準①2014年1月1日—2018年12月31日期間入院治療的患者出院診斷包含 “藥物性肝損傷”或“藥物性肝病”或“藥物性肝炎”或“藥物性肝損害”或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”等提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷病例。②符合2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》診斷標準[3]。③患者資料完整，可以診斷DILI發(fā)生，并可計算RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)因果關(guān)系評分。④RUCAM評分≥6分。RUCAM量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級，分別為極可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

1.2.2排除標準①各種類型肝損傷出院診斷已明確排除藥物引起的可能性；②臨床關(guān)鍵資料信息不全，無法對DILI診斷做出臨床判斷及進行RUCAM評分；③接觸有毒化學(xué)物品引起的各種類型肝損傷。

1.3研究方法采用回顧性研究方法，調(diào)取可能為DILI住院患者的病歷，根據(jù)納入、排除標準入選病歷，詳細采集患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、引起DILI的可疑藥物、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等信息，選擇需要的數(shù)據(jù)輸入Excel，導(dǎo)入SPSS進行統(tǒng)計分析。

1.4臨床分型和嚴重程度分級參照2015版《藥物性肝損傷診治指南》[3]，臨床分型為：①肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3倍正常參考值上限(upper limit of normal value，ULN)且RUCAM評分≥5分；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2倍ULN且RUCAM評分≤2分；③混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN，且2分

1.5預(yù)后判斷標準治愈：臨床癥狀及體征完全消失或明顯改善，膽紅素、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、ALP等肝功能指標降至正常范圍；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征較之前好轉(zhuǎn)，上述肝功能指標較治療前下降>50%。有效：臨床癥狀及體征較之前好轉(zhuǎn)，上述肝功能指標較治療前持續(xù)下降明顯，但未達到50%。未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重，自行出院為治療無效。死亡：住院期間因DILI死亡[2]。

2 結(jié)果

近5年出院診斷為DILI的患者共222例，按照診斷標準、納入標準及排除標準篩選后最終入組72例。

2.1性別和年齡72例DILI患者中，男16例(22.22%)，女56例(77.78%)，男女比例為1：3.5。年齡中位數(shù)為41(30.25～54.75)歲，≤20歲5例(6.94%)，>20～40歲31例(43.06%)，>40～60歲29例(40.28%)，>60歲7例(9.72%)。

2.2民族我省是多民族聚集地區(qū)，DILI患者中，漢族64例(88.89%)，彝族4例(5.56%)，白族和壯族各2例(各2.78%)。

2.3吸煙、飲酒史和過敏史DILI患者中，只有吸煙史10例(13.89%)，只有飲酒史1例(1.39%)，既有吸煙史又有飲酒史5例(6.94%)，無吸煙和飲酒史56例(77.78%)。72例患者中，有過敏史有9例(12.50%)，無過敏史63例(87.50%)。

2.4體質(zhì)量指數(shù)(BMI)DILI患者中，正常體質(zhì)量組[18.5 kg·(m2)-1≤BMI<24 kg·(m2)-1]42例，低體質(zhì)量組[BMI<18.5 kg·(m2)-1]5例，超重組[BMI≥24 kg·(m2)-1]25例。

2.5合并疾病72例DILI患者中，合并高脂血癥12例，高血壓2例，糖尿病2例，高脂血癥合并高血壓3例，心血管疾病7例，肝臟疾病20例，腎臟疾病11例。

2.6可疑藥物

2.6.1可疑藥物的分類72例患者中，引起DILI的前三位藥物分別為中藥、抗腫瘤藥物、抗菌藥物。見表1。

表1 致DILI的藥物種類

2.6.2可疑藥物給藥途徑72例DILI患者中，有43例(59.72%)患者可疑藥物給藥途徑為口服，其次為肌內(nèi)注射22例(30.56%)，靜脈注射6例(8.33%)，其他途徑1例(1.39%)。

2.7患者用藥至發(fā)病時間72例患者中，有2例患者未停藥，有1例患者在停藥15 d后出現(xiàn)肝損傷，1例患者為再次用藥26 d后出現(xiàn)肝損傷，其余68例患者從用藥至發(fā)病時間為2～365 d，中位時間10(8.00～22.75)d，最常見的是>7～14 d。見表2。

表2 DILI患者用藥至發(fā)病時間

2.8臨床表現(xiàn)72例患者中，能夠耐受而無任何臨床癥狀及體征，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常者33例(45.83%)。見表3。

表3 DILI患者臨床表現(xiàn)

2.9實驗室檢查主要為肝功能指標異常，部分患者同時出現(xiàn)多項檢驗指標異常。起病時肝功能指標：ALT升高和AST升高各70例(各97.22%)；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高52例(72.22%)；ALP升高和總膽紅素升高各41例(各56.94%)；總蛋白降低16例(22.22%)；白蛋白升高1例(1.39%)，降低24例(33.33%)；球蛋白升高12例(16.67%)。腎功能：肌酐升高3例(4.17%)。血常規(guī)：白細胞升高6例(8.33%)；紅細胞升高15例(20.83%)；紅細胞沉降率升高2例(2.78%)；血紅蛋白升高14例(19.44%)；血小板升高4例(5.56%)。

2.10臨床分型及RUCAM評分72例DILI患者中，肝細胞損傷型DILI最多。肝細胞損傷型55例(76.39%)，混合型13例(18.06%)，膽汁淤積型4例(5.56%)。RUCAM評分6分25例(34.72%)，7分17例(23.61%)，8分10例(13.89%)，9分18例(25.00%)，10分2例(2.78%)。

2.11嚴重程度分級72例DILI患者中，1級39例(54.17%)，2級11例(15.28%)，3級9例(12.50%)，4級13例(18.06%)，5級0例。

2.12保肝藥物和激素使用情況72例DILI患者中，71例患者給予了保肝藥物治療，13例患者給予糖皮質(zhì)激素治療。涉及的保肝藥物主要有多烯磷脂酰膽堿注射液(膠囊)、注射用還原型谷胱甘肽鈉、復(fù)方甘草酸單胺S氯化鈉注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸膠囊、異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液。71例患者中，保肝藥物單用8例(11.27%)，雙聯(lián)29例(40.85%)，三聯(lián)21例(29.58%)，四聯(lián)9例(12.68%)，五聯(lián)4例(5.63%)。

2.13DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸所有患者一經(jīng)診斷為DILI，均立即停用可致肝損傷的相關(guān)藥物，給予對癥治療后，治愈4例(5.56%)，好轉(zhuǎn)13例(18.06%)，有效18例(25.00%)，未愈35例(48.61%)，自動出院2例(2.78%)，出院時無患者死亡。

3 討論

72例DILI患者以女性為主，但一些大規(guī)?；蚯罢靶粤餍胁W(xué)研究并沒有證實DILI 患者存在明顯性別差別，一項來自日本前瞻性研究結(jié)果顯示女性占比59.28%[4]，但2019年中國大陸地區(qū)DILI的發(fā)生率及病因的研究收集25 927例DILI 患者數(shù)據(jù)，顯示男性(50.83%)占比高于女性(49.17%)[2]。許多藥物在男性和女性中的藥動學(xué)和藥效學(xué)不同，這些藥物可能導(dǎo)致不同的藥物療效和毒性結(jié)果[5]。72例DILI患者年齡中位數(shù)為41歲，低于日本的中位年齡數(shù)61歲[4]，但冰島前瞻性研究提示，隨著年齡的增長DILI發(fā)生率顯著增加，發(fā)病率最高人群>80歲，在不同年齡組男女之間發(fā)病率沒有顯著差異[6]。

研究顯示，飲酒、心血管疾病、高血壓、糖尿病與DILI的發(fā)生無顯著相關(guān)性，但與血脂異常顯著相關(guān)，而發(fā)生嚴重DILI的風(fēng)險與飲酒和血脂異常相關(guān)[7]。本研究為合并高脂血癥12例，有飲酒史6例。有研究報道[7]，有過敏史的患者患DILI的風(fēng)險比無過敏史的患者高1～2倍，飲酒患者DILI發(fā)病率增加6～7倍。本研究中有9例(12.50%)有過敏史，有過敏史的患者可能對代謝物或部分藥物過敏，與藥物接觸后發(fā)生DILI。

可引起DILI的藥物種類較多，而引起DILI的藥物種類在不同的地域有差異[8]。在中國引起DILI的藥物主要為中藥、草藥和膳食補充劑以及抗結(jié)核藥物[2]。本研究中引起DILI的前3位藥物是中藥、抗腫瘤藥和抗菌藥物。本研究中引起DILI的給藥途徑排在首位的是口服給藥，與潘晨等[9]、張林祥等[10]研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，口服藥物較高的日劑量和廣泛的肝臟代謝，是誘發(fā)肝毒性的獨立危險因素[11]。本研究中患者用藥至發(fā)病時間最短2 d，最常見的是8～14 d，中位時間10 d，但有報道可疑藥物攝入與DILI識別的中位時間為30 d[12]。臨床醫(yī)師可在藥物出現(xiàn) DILI 的高發(fā)時期加強監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，與病毒、乙醇等引起的肝損傷臨床表現(xiàn)相比，DILI無特異性癥狀，主要表現(xiàn)為納差、乏力、皮膚鞏膜黃染、厭油膩、惡心、嘔吐等，少數(shù)患者有發(fā)熱現(xiàn)象，與文獻[12-13]研究結(jié)果一致。本研究中無任何臨床癥狀患者占45.83%，僅在用藥期間檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常。提示醫(yī)生應(yīng)詳細了解藥物不良反應(yīng)，密切關(guān)注患者檢查指標，及早發(fā)現(xiàn)無癥狀的 DILI。

基于受損靶細胞類型的分類，本研究中DILI類型以肝細胞損傷型最多見，其次為混合型和膽汁淤積型，與文獻[2，4，11]報道一致。目前普遍認為臨床分型與預(yù)后有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)患者病程和臨床結(jié)局在不同的肝臟損傷類型之間有顯著差異，膽汁淤積型患者的中位病程為86 d，比肝細胞損傷型(41 d)和混合型(56 d)患者的病程更長。肝細胞損傷型患者的治愈率(88.9%)高于膽汁淤積型(66.0%)和混合型DILI(76.3%)[14]。所以對患者DILI進行臨床分型，有利于監(jiān)測患者病情發(fā)展，預(yù)測患者病程及預(yù)后等具有重要的臨床意義。

保肝藥物種類繁多，相同作用機制的保肝藥物重復(fù)用藥、聯(lián)合用藥品種數(shù)不合理、違反禁忌證用藥等現(xiàn)象較常見。本研究中3種及以上保肝藥物聯(lián)合使用占47.89%，因為不同類型DILI，不同保肝藥物療效不同，針對性治療能縮短療程，提高保肝藥物治療效果[15]。在治療DILI時不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用[3]。

72例DILI患者中，1級(輕度肝損傷)患者39例，大多數(shù)患者從嚴重程度分級來看，病情較輕。多數(shù)患者在停藥后肝功能即恢復(fù)正常，必要時可給予保肝、對癥、支持治療。本研究顯示預(yù)后良好(治愈、好轉(zhuǎn)和有效)患者共占48.61%，同王全華等[16]研究的結(jié)果基本一致，但有研究顯示患者治愈率達85.4%[14]。本研究是一個回顧性研究，缺乏門診隨訪數(shù)據(jù)，只有部分患者查到了復(fù)診結(jié)果，一部分患者雖已較發(fā)病初時臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但肝功能指標仍未達到治愈或好轉(zhuǎn)標準，因此治愈或好轉(zhuǎn)率不高。

綜上所述，本研究中引起DILI前3位藥物為中藥、抗腫瘤藥物和抗菌藥物，給藥途徑以口服為主。DILI臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最常見的類型是肝細胞損傷型，肝損傷程度1級占比最高。DILI 患者大多數(shù)預(yù)后良好。本研究是回顧性研究，很多混雜因素難以控制，有待擴大樣本量或進行前瞻性研究。