陳玲，韓勇，呂永寧，張玉，劉易慧

(1.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510800；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430022)

1 病例介紹

患者，男，55歲，2018年6月16日因“間斷心慌、氣促12年，加重1個月余”入住華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，外院心電圖示心房顫動(房顫)伴快速心室率，冠狀動脈造影示冠狀動脈粥樣硬化，入院后初步診斷“陣發(fā)性房顫，冠狀動脈粥樣硬化”，血紅蛋白157 g·L-1，血小板149×109·L-1，食道超聲檢查提示：左房及左心耳未見血栓，于2018年6月21日行房顫射頻消融術(shù)，手術(shù)成功，并于2018年6月23日出院，出院后繼續(xù)服用胺碘酮片0.2 g，bid(1周后改為qd)；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd；達比加群酯膠囊110 mg，bid；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn。2018年7月20日，患者因再發(fā)心慌不適入華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，心電圖檢查提示心房撲動，給予地爾硫粉針50 mg泵入治療，繼續(xù)胺碘酮片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號：7A055)0.2 g，bid；琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg，qd；達比加群酯膠囊110 mg，bid；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn，口服治療。2018年7月20日下午血紅蛋白137 g·L-1，血小板82×109·L-1，無出血不良反應(yīng)，未特殊處理。2018年7月24日血紅蛋白126 g·L-1，血小板74×109·L-1，臨床藥師結(jié)合患者病史、既往檢查結(jié)果及用藥史，血小板減少可能與藥物相關(guān)，建議停用可疑藥物胺碘酮片，另考慮出血風(fēng)險停用抗凝藥物達比加群酯；2018年7月25日患者病情好轉(zhuǎn)出院，出院帶藥琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn；地爾硫緩釋膠囊90 mg，qd。2周后患者門診復(fù)查血小板84×109·L-1，未調(diào)整治療方案；第4周復(fù)查血小板90×109·L-1，加用達比加群酯膠囊110 mg，qd，余治療繼續(xù)。第6周復(fù)查血小板96×109·L-1，期間未訴有出血不良反應(yīng)，繼續(xù)目前方案；2018年9月18日再次復(fù)查血小板106×109·L-1，血小板恢復(fù)正常，調(diào)整達比加群酯膠囊110 mg，bid，其余治療繼續(xù)。

2 討論

2.1血小板減少原因分析患者房顫射頻消融術(shù)1個月后出現(xiàn)血小板減少，無血小板減少病史，第1次住院查血小板149×109·L-1，因此結(jié)合患者病史及檢驗結(jié)果排除疾病因素，考慮是服用藥物引起的血小板減少?；颊叻玫乃幬锇ò返馔㈢晁崦劳新鍫柧忈屍?、達比加群酯膠囊、瑞舒伐他汀鈣片，其中美托洛爾緩釋片、達比加群酯說明書提示有血小板減少不良反應(yīng)，但筆者未見文獻報道，僅瑞舒伐他汀鈣片有報道引起血小板減少[1]，但患者繼續(xù)服用以上藥物后未引起血小板減少加重，而國內(nèi)外有個案報道胺碘酮會引起血小板減少[2-4]，且患者在停用胺碘酮1個月后血小板恢復(fù)正常，因此排除疾病及其他藥物影響，根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準，該患者血小板很可能與胺碘酮有關(guān)。

2.2胺碘酮致血小板減少特點、機制、治療策略國內(nèi)外關(guān)于胺碘酮引起血小板減少的研究極少，僅個案報道[2-4]胺碘酮致血小板減少，大多發(fā)生在服藥后3～15 d，停藥后2～4周恢復(fù)正常，其可能與胺碘酮脂溶性強，代謝緩慢，半衰期長有關(guān)(可持續(xù)20～100 d)。目前關(guān)于胺碘酮引起血小板減少的發(fā)生機制尚不明確，可能與藥物性抗體介導(dǎo)的血小板免疫性破壞有關(guān)[5]。

血小板減少是胺碘酮罕見的不良反應(yīng)，根據(jù)個案報道一般停藥后2～4周血小板可恢復(fù)正常，或服用糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)，尚無指南或?qū)＜夜沧R推薦標準治療方案；若患者合并出血不良反應(yīng)或血小板≤10×109·L-1，可參照《2016版成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》[6]，給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療并輸注血小板或聯(lián)用促血小板生成藥物。本例患者服用胺碘酮1個月后出現(xiàn)血小板低至74×109·L-1，根據(jù)美國常見不良反應(yīng)事件評價標準血小板減少為Grade 2級，未發(fā)生出血不良反應(yīng)，予停藥后觀察，1個月后血小板恢復(fù)接近正常。

2.3房顫合并血小板減少抗凝治療房顫最主要的并發(fā)癥是血栓栓塞，而危害最大且最常見的是腦卒中，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致腦卒中的不可或缺的重要治療手段[7-8]。目前尚無指南推薦房顫合并血小板減少的抗凝治療方案，且抗凝藥物的臨床試驗也未納入血小板減少人群，僅少部分國外文獻對此進行了研究。JANION-SADOWSKA 等[9]采用前瞻性研究方法，統(tǒng)計分析67例房顫合并血小板減少[(50～100)×109·L-1]與65例房顫且血小板正?；颊呖鼓委熀蟮某鲅L(fēng)險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)房顫合并中度血小板減少采用小劑量的抗凝治療(達比加群酯110 mg，bid，利伐沙班15 mg，qd)是安全、有效的。同樣，KIVINEMI等[10]認為房顫合并血小板減少的患者服用華法林的出血風(fēng)險與血小板正常的患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而LAI等[11]回顧分析了137例房顫合并中度血小板減少(血小板平均為87×109·L-1)與939例血小板正常的服用華法林患者，發(fā)現(xiàn)血小板減少組有更高的輕度出血風(fēng)險(5.55比1.84，P=0.000 7)，大出血風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2.31比1.18，P>0.05)。

本例患者診斷為陣發(fā)性房顫，已行房顫射頻消融術(shù)治療，根據(jù)《心房顫動：目前的認識和治療建議(2018)》推薦消融后應(yīng)口服抗凝藥至少2個月。患者在抗凝治療1個月后合并血小板減少(低至74×109·L-1)，臨床藥師考慮血小板減少由藥物引起，結(jié)合文獻研究及患者血栓形成與出血風(fēng)險，建議停用可疑藥物胺碘酮，待血小板恢復(fù)接近正常給予小劑量抗凝藥物，復(fù)查血小板穩(wěn)定后給予常規(guī)劑量。通過調(diào)整抗凝方案，患者未發(fā)生血栓及出血不良反應(yīng)。

3 結(jié)束語

血小板減少屬于胺碘酮罕見的不良反應(yīng)，大多發(fā)生在使用胺碘酮3～15 d，停藥后2～4周才恢復(fù)正常，服用后2～4周內(nèi)需進行血常規(guī)監(jiān)測，尤其是房顫合并應(yīng)用抗凝藥物的患者，預(yù)防因血小板減少而加重出血風(fēng)險。目前尚無指南推薦房顫合并血小板減少的抗凝治療方案，且文獻研究納入樣本量少、研究對象血小板減少程度存在差異，仍需更多的研究為臨床提供依據(jù)。