林芝，卜琴芳，李寧，陳方斌，陳穎，吳曉燕，瞿發(fā)林

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○四醫(yī)院藥劑科，常州 213003)

精神分裂癥是以基本思維、情感以及行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境間的不協(xié)調(diào)為主要特征的精神障礙。其病因復(fù)雜，癥狀多樣，病程長(zhǎng)且反復(fù)發(fā)作，治療難度較大，藥物治療是目前較為有效的方法[1]。氯氮平為苯二氮類(lèi)非典型抗精神病藥，經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)目前對(duì)難治性精神分裂癥患者最為有效，是目前使用頻率最高的抗精神病藥物之一[2]。精神分裂癥患者由于無(wú)法準(zhǔn)確描述自己的病情癥狀及用藥體驗(yàn)，又因氯氮平在人體內(nèi)的代謝過(guò)程具有顯著的個(gè)體差異，故在精神分裂癥治療過(guò)程中開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)十分必要。

1 病例1

1.1病例資料患者，男，54歲，因“憑空聞聲、感被監(jiān)視、外跑2年余”于2019年10月18日入院治療，診斷：精神分裂癥。入院后體溫、血常規(guī)、心肺功能正常，給予口服氯氮平片治療，起始劑量25 mg·d-1，逐漸增量至225 mg·d-1，精神癥狀控制較好。11月3日患者訴體感發(fā)冷，體溫37.8 ℃，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為11.4×109·L-1，給予板藍(lán)根顆粒5 g，po，tid，對(duì)癥治療。11月5日患者癥狀消失，體溫恢復(fù)正常。11月9日氯氮平加量至275 mg·d-1，患者又訴體感發(fā)冷，體溫38.2 ℃，血常規(guī)WBC11.9×109·L-1，右下肺部有片狀陰影，體檢無(wú)軀體感染指征，血、痰培養(yǎng)陰性，在排除惡性綜合征后，醫(yī)師考慮先給予板藍(lán)根顆粒、頭孢呋辛對(duì)癥治療。2 d后，患者體溫持續(xù)不退，升至39.4 ℃，并伴有腹瀉，血常規(guī)WBC12.1×109·L-1。臨床藥師認(rèn)為，患者2次均在無(wú)征兆的情況下突然出現(xiàn)發(fā)熱，WBC升高，此次還伴有肺炎，且體檢無(wú)軀體感染體征，有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查也未見(jiàn)感染性疾病陽(yáng)性證據(jù)，故考慮可能為氯氮平引發(fā)的“類(lèi)感染綜合征”，建議停服氯氮平，換用其他抗精神病藥物。2 d后，患者體溫恢復(fù)正常。3 d后，WBC恢復(fù)正常，1周后，肺部檢查無(wú)異常。之后，在換用其他抗精神病藥療效不佳的情況下，再次使用氯氮平進(jìn)行治療，再次出現(xiàn)了“類(lèi)感染綜合征”，介于患者的精神癥狀無(wú)法停用氯氮平，故使用馬來(lái)酸氯苯那敏片24 mg·d-1抗過(guò)敏治療。

1.2用藥分析本例患者出現(xiàn)的癥狀是服用氯氮平后誘發(fā)的不良反應(yīng)，有研究認(rèn)為這是一種變態(tài)反應(yīng)，稱(chēng)其“類(lèi)感染綜合征”，其所致的發(fā)熱、肺炎及白細(xì)胞升高可單個(gè)發(fā)生或兩兩發(fā)生，也會(huì)作為一組癥狀合并存在，有時(shí)還會(huì)伴有腹瀉、乏力、嗜睡等其他癥狀[3]，它與病毒、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染無(wú)關(guān)，而與氯氮平直接相關(guān)(藥源性)，臨床上經(jīng)常會(huì)將其誤判為感染而使用抗菌藥物治療，不僅無(wú)效，且長(zhǎng)期濫用抗菌藥物還會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)[4]，加重病情，不僅給患者身心造成極大痛苦，還嚴(yán)重干擾了臨床醫(yī)師對(duì)用藥的選擇。如發(fā)生“類(lèi)感染綜合征”，一般在停用氯氮平后癥狀會(huì)自行緩解，部分患者在無(wú)法停藥的情況下，加服抗過(guò)敏藥后癥狀也會(huì)緩解，對(duì)體溫<38 ℃、無(wú)不適主訴的患者可不做處理。此外，值得注意的是，氯氮平所致的惡性綜合征亦會(huì)引起發(fā)熱，故對(duì)發(fā)熱者常規(guī)進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查、尿液分析、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)檢查、血肌酸磷酸激酶測(cè)定和胸部影像學(xué)檢查十分必要[3]。氯氮平作為需長(zhǎng)期服用的抗精神病藥物，在緩解患者精神癥狀的同時(shí)，不可避免地會(huì)給身體帶來(lái)輕微或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)如代謝綜合征、肝功能異常、心電圖和腦電圖異常改變，嚴(yán)重的如粒細(xì)胞缺乏癥及繼發(fā)性感染等，這些不良反應(yīng)常使患者無(wú)法忍受而自行停用，且不愿嘗試換用其他抗精神病藥物，從而降低了長(zhǎng)期用藥的依從性。通過(guò)藥學(xué)干預(yù)與監(jiān)護(hù)及時(shí)辨別、發(fā)現(xiàn)、處理與防治氯氮平所誘發(fā)的不良反應(yīng)，可有效避免或降低對(duì)患者的危害，對(duì)患者的服藥依從性、療效及生活質(zhì)量改善有重要意義。

2 病例2

2.1病例資料患者，男，41歲。因“憑空聞聲、多疑、感被害3個(gè)月余”入院治療，診斷：精神分裂癥?；颊咂綍r(shí)無(wú)吸煙習(xí)慣，依從性好，給予氯氮平片治療，逐漸增量至300 mg·d-1。1個(gè)月后，患者癥狀不但無(wú)改善，還表現(xiàn)出沖動(dòng)易激惹，檢測(cè)其氯氮平血藥濃度為11.42 mg·mL-1(治療參考濃度范圍為350～600 mg·mL-1)[5]。臨床藥師建議采用基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果示患者的細(xì)胞色素P4501A2酶(cytochrome P450proteins，CYP1A2)代謝酶為超快代謝型(ultra-rapid metabolizers，UM)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果醫(yī)師重新調(diào)整給藥方案，使用氯氮平300 mg，qm，氯丙嗪100 mg，bid，聯(lián)合治療，半個(gè)月后，再次檢測(cè)氯氮平血藥濃度為280.56 mg·mL-1，去甲氯氮平濃度62.13 mg·mL-1，患者癥狀明顯改善。

2.2用藥分析在對(duì)精神分裂癥患者治療的過(guò)程中，為更好地控制病情，醫(yī)師常常會(huì)將氯氮平與其他抗精神病藥物聯(lián)合使用，有時(shí)還會(huì)聯(lián)合其他類(lèi)別的藥物進(jìn)行治療。而氯氮平與很多藥物均可發(fā)生相互作用，增加了患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性方面存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，如與碳酸鋰合用，可增加產(chǎn)生驚厥、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征、精神錯(cuò)亂及肌張力障礙風(fēng)險(xiǎn)；與苯妥英鈉、卡馬西平、氯霉素、青霉胺和抗腫瘤藥等合用，可增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。因氯氮平主要經(jīng)CPY1A2代謝，與苯妥英、奧美拉唑等CYP1A2誘導(dǎo)藥合用可加快氯氮平的代謝，降低其血藥濃度；氟伏沙明、環(huán)丙沙星和酮康唑等CYP1A2抑制藥可減慢氯氮平的代謝，升高其血藥濃度[6]。此外，氯氮平與氯丙嗪聯(lián)用時(shí)，對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的治療效果比單一用藥更好，同時(shí)毒性作用也會(huì)增加，需謹(jǐn)慎。兩藥聯(lián)用時(shí)，可使氯氮平血藥濃度升高，可能是氯丙嗪抗膽堿作用延緩了氯氮平的吸收，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)載體，使氯氮平進(jìn)入中樞的量明顯減少，而留在血中的濃度升高[7]。李華芳等[8]認(rèn)為，一方面氯丙嗪能改變氯氯平及代謝產(chǎn)物N-去甲基氯氮平藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，使氯氯平及N-去甲基氯氮平的藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(area under the cure，AUC)增加，清除率(clearance，CL)降低；另一方面兩藥都經(jīng)肝藥酶代謝，合用時(shí)，氯氮平的代謝速度可能減慢，因而從體內(nèi)清除減慢，從不同環(huán)節(jié)增加了體內(nèi)氯氮平的含量。本例患者通過(guò)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)代謝酶CYP1A2為UM，采用逆向思維，利用氯丙嗪與氯氮平間相互作用，以升高氯氮平血藥濃度而達(dá)到治療目的。因此，通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)與干預(yù)，不僅可以防止藥物間不良事件的發(fā)生，還可以通過(guò)藥物間相互作用來(lái)增加藥物生物利用度以提高療效，適時(shí)借助基因檢測(cè)和治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整用藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)給藥，以確?；颊哂盟幇踩?。

3 病例3

3.1病例資料患者，女，27歲。因“少語(yǔ)、少動(dòng)復(fù)發(fā)1周，總病程18年”入院，診斷：精神分裂癥。予口服氯氮平進(jìn)行治療，2019年8月治愈出院，出院后服用氯氮平片400 mg，qd，維持治療，囑其定期來(lái)院復(fù)診，病情穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)藥物濃度均在有效濃度范圍。2019年12月某日晚患者被家屬緊急送至我院急診，訴突然昏倒，雙眼上翻，面部肌肉抽搐，患者無(wú)癲史，醫(yī)師判定是氯氮平誘發(fā)的驚厥，在采用丙戊酸鈉片對(duì)癥治療的同時(shí)，考慮減少氯氮平劑量。臨床藥師建議檢測(cè)氯氮平血藥濃度，結(jié)果為720.43 mg·mL-1。藥師認(rèn)為患者住院期間及出院后，氯氮平劑量未作調(diào)整，藥物濃度監(jiān)測(cè)亦未有異常波動(dòng)，是否擅自服用了其他藥物或食物，或者過(guò)量服用氯氮平而導(dǎo)致了血藥濃度突然偏高。經(jīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)，患者訴無(wú)過(guò)量服藥行為，而是近日食用過(guò)西柚汁，囑其不再食用，后期患者病情穩(wěn)定，狀態(tài)良好，藥物濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果平穩(wěn)。

3.2用藥分析研究提示，臨床上大多數(shù)藥物是通過(guò)CYP酶代謝，食物影響CYP酶的重要機(jī)制是食物可抑制或誘導(dǎo)CYP酶的活性及表達(dá)，最終反映在其代謝底物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的改變上，這種改變可導(dǎo)致藥物作用或毒性的改變[9]。受食物影響較多的酶亞型主要有CYP1A2、CYP3A4、CYP2C、CYP2D6和CYP2E1。西柚汁中所含的黃酮類(lèi)成分可能對(duì)CPY1A2有抑制作用，尤其是所含的呋喃香豆素能顯著抑制CYP3A4的活性[10]，是通過(guò)氧化的6，7-雙羥香檸素與CYP3A4的脫輔基蛋白共價(jià)結(jié)合實(shí)現(xiàn)的[11]。而CYP酶的多個(gè)亞型包括 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9及CYP2D6等均參與了氯氮平的體內(nèi)代謝[12]。故服用氯氮平期間食用西柚，可能會(huì)使氯氮平不能及時(shí)被肝臟代謝，導(dǎo)致進(jìn)入血液循環(huán)的藥量明顯增多，從而升高血藥濃度。由此可見(jiàn)，在注重氯氮平與藥物間禁忌的同時(shí)，也不能忽略其與食物間的相互作用(表1)[9]，如與乙醇合用，可顯著加重中樞抑制作用，導(dǎo)致注意力、定向力、判斷力損傷，并表現(xiàn)嗜睡和懶散，增加錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生，故服用氯氮平期間應(yīng)避免飲酒或食用含乙醇的飲料或食物；再如吸煙可誘導(dǎo)CYP1A2活性，誘導(dǎo)機(jī)制主要是與細(xì)胞內(nèi)芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)結(jié)合形成復(fù)合物，再進(jìn)入細(xì)胞核與AhR核轉(zhuǎn)運(yùn)因子結(jié)合成了異二聚體，再與CYP1A2特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄從而改變其活性[13]，因而突然戒煙者氯氮平的血藥濃度可升高，增加出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。而咖啡因、巧克力中的可可堿等因含有甲基黃嘌呤化合物可誘導(dǎo)CYP1A2活性[14]。故對(duì)于出院患者，臨床藥師還會(huì)從用法用量、特殊劑型使用方法、常見(jiàn)不良反應(yīng)和處理方法，以及與飲食、生活習(xí)慣之間的注意事項(xiàng)、自行減量或停藥的危害、藥物漏服的處理等多方面[15]對(duì)患者進(jìn)行用藥教育與用藥指導(dǎo)，以提高患者的依從性，為合理用藥提供保障。

表1 與氯氮平代謝相關(guān)的CYP酶和主要食物

4 結(jié)束語(yǔ)

氯氮平作為一種使用頻率較高的非典型抗精神病藥物，應(yīng)用于臨床已有幾十年歷史，療效良好，但在治療過(guò)程中出現(xiàn)的療效不可預(yù)知性及個(gè)體差異會(huì)導(dǎo)致諸多不定因素出現(xiàn)。由上述案例可見(jiàn)，通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師可為醫(yī)務(wù)人員收集、整理和提供氯氮平最新的相關(guān)的藥品信息，并依據(jù)其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者個(gè)體差異，在給藥途徑、給藥方法、給藥劑量和療程等方面給臨床醫(yī)師提供建議，利用血藥濃度監(jiān)測(cè)、代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)等先進(jìn)檢測(cè)方法，協(xié)助醫(yī)師有效解決臨床在使用氯氮平過(guò)程中遇到的疑難問(wèn)題，同時(shí)對(duì)患者的用藥過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)、防止和解決與用藥有關(guān)的問(wèn)題，確保治療方案的安全性、有效性與經(jīng)濟(jì)性。

由此可見(jiàn)，藥學(xué)監(jiān)護(hù)在精神分裂癥的長(zhǎng)期維持治療中發(fā)揮了重要作用，臨床藥師通過(guò)先進(jìn)的精準(zhǔn)用藥的手段，提供專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，不僅能提高藥物療效，還可以減少或減輕不良反應(yīng)，提高患者服藥的依從性，同時(shí)還能為患者及家屬普及用藥常識(shí)，提供用藥咨詢(xún)，以降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。