龍 莎,卓緣圓,曹雪梅,趙策瑤,吳燕華,龔靜吉

(1.深圳市中醫(yī)院a.超聲科;b.針灸科,深圳 518033;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科,武漢 430030)

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指女性在40歲之前出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)≥4個(gè)月,檢測(cè)2次FSH水平＞40U/L(間隔4月以上)。臨床特點(diǎn)是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng),伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀,如潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等[1-2]。大多數(shù)POF患者確診時(shí)卵巢功能已瀕臨衰竭,極難逆轉(zhuǎn)。因此,2016年ESHRE協(xié)會(huì)提出早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)的概念,將POF的診斷閾值前移,將其標(biāo)準(zhǔn)定位為2次FSH水平＞25U/L,旨在早期發(fā)現(xiàn)和早期治療卵巢功能不全[3]。超聲因其經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便易行,臨床上也用于卵巢功能的評(píng)估,檢查指標(biāo)通常包括卵巢大小、竇卵泡數(shù)及 PSV、RI、VI、FI、VFI等各種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),檢查過程繁瑣費(fèi)時(shí),除卵巢大小和竇卵泡數(shù)的診斷價(jià)值為臨床所公認(rèn),其它參數(shù)的診斷閾值均存有爭(zhēng)議。超聲彈性成像是組織彈性特征的測(cè)量值,組織內(nèi)部對(duì)外界施加的應(yīng)力產(chǎn)生相應(yīng)的形變[4],據(jù)此形變對(duì)卵巢組織進(jìn)行彈性分級(jí),并得出卵巢與其周邊組織的彈性應(yīng)變比。對(duì)臨床醫(yī)生而言,彈性分級(jí)直觀易于分辨,應(yīng)變比高低也易于判斷。本研究通過陰道超聲彈性成像比較POI患者及正常女性卵巢的彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比等參數(shù)變化,并結(jié)合常規(guī)超聲檢查參數(shù),探討經(jīng)陰道超聲彈性成像對(duì)POI的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)臨床確診的POI患者60例,年齡21～39歲,平均(33.60±4.15)歲,經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為POI,尚未開始臨床治療。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡＜40歲且月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)≥4個(gè)月;FSH 25～40U/L的患者30例作為POI觀察組1;FSH＞40U/L的患者30例作為POI觀察組2。排除卵巢黃素化囊腫或其它腫物者,手術(shù)或放化療史者,患有PCOS、糖尿病等內(nèi)分泌疾病者或其它系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)病者[2]。健康對(duì)照組30例,為常規(guī)孕前檢查的婦女,年齡20～39歲,平均(31.50±5.16)歲,月經(jīng)周期正常,性激素檢查指標(biāo)正常。健康對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):年齡＜40歲,月經(jīng)周期正常,性激素各項(xiàng)指標(biāo)正常。排除有內(nèi)分泌疾患病史或1年內(nèi)有激素治療史者,子宮及卵巢有器質(zhì)性病變或曾經(jīng)有過盆腔手術(shù)史者,卵巢黃素化囊腫者。所有研究對(duì)象均來自深圳市中醫(yī)院,臨床試驗(yàn)實(shí)施之前已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展研究。

1.2 超聲檢查 使用ALOKA ARIETTA 70超聲診斷儀,陰超探頭頻率5～6.5MHz,配備彈性成像功能及分析軟件。在月經(jīng)周期第3～5天(相當(dāng)于卵泡前期)進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查,閉經(jīng)患者檢查時(shí)間不受限制。先行常規(guī)陰道二維超聲檢查,患者取截石位,常規(guī)測(cè)量子宮及雙側(cè)卵巢的體積(體積公式:π/6×長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑)、竇卵泡數(shù)及卵巢動(dòng)脈峰速。隨后用彈性超聲,右手持陰超探頭略微施壓于卵巢所在位置,左手食指按固定頻率輕輕叩擊陰超探頭手柄近端,用力均勻,達(dá)到加壓及放松的作用。壓放頻率綜合指標(biāo)控制在3～4時(shí)凍結(jié)圖像。

1.3 彈性成像數(shù)據(jù)處理 對(duì)于所有受檢者,彈性取樣框均同時(shí)獲得卵巢及周圍組織聲像圖,記錄彈性顯像數(shù)據(jù),評(píng)估卵巢的彈性模式并記錄評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù),由同一檢查者對(duì)受檢者數(shù)據(jù)測(cè)量3次并取平均值。在同一深度水平內(nèi)選擇A、B點(diǎn)并據(jù)此獲得卵巢基質(zhì)和周圍組織的應(yīng)變比。選擇A點(diǎn)時(shí)需避開卵泡,定標(biāo)于卵巢基質(zhì)。參照Kamoi等[5]提出的彈性分級(jí)方法,將卵巢基質(zhì)的彈性應(yīng)變圖像分為5級(jí),硬度逐級(jí)增加。1級(jí):卵巢基質(zhì)呈現(xiàn)均勻黃綠色(組織柔軟,硬度最小,應(yīng)變力最大);2級(jí):卵巢基質(zhì)大部分為綠色;3級(jí):卵巢基質(zhì)呈現(xiàn)為藍(lán)綠相間色;4級(jí):卵巢整體以藍(lán)色為主,可見些許綠色;5級(jí):卵巢及周圍軟組織普遍呈藍(lán)色(組織硬度最大,應(yīng)變力最小)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,對(duì)照組、POI觀察組1、觀察組2各項(xiàng)參數(shù)間的比較采用方差分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC曲線得出最佳診斷界值,曲線下面積比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 常規(guī)超聲檢查和彈性超聲成像結(jié)果 常規(guī)超聲檢查顯示,對(duì)照組、POI觀察組1(FSH 25～40U/L)、POI觀察組2(FSH＞40U/L)的卵巢體積、竇卵泡數(shù)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速測(cè)值逐級(jí)減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。彈性超聲成像顯示,觀察組2和觀察組1的卵巢彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比參數(shù)明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);觀察組2的彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比高于觀察組1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 見表1、圖1。

圖1 超聲彈性成像

表1 對(duì)照組與POI觀察組1、觀察組2比較(±s)

表1 對(duì)照組與POI觀察組1、觀察組2比較(±s)

組別 卵巢體積(cm3) 竇卵泡數(shù)(個(gè)) 卵巢動(dòng)脈峰速(cm/s)彈性分級(jí) 應(yīng)變比對(duì)照組 8.66±1.58 7.57±1.81 15.26±4.31 2.27±1.05 2.52±1.25 POI觀察組1 5.71±1.15 3.91±1.20 11.91±2.37 3.63±0.61 5.03±2.44 POI觀察組2 3.84±1.02 2.02±1.29 8.66±2.14 4.20±0.76 9.80±3.26 F 108.68 111.76 34.06 43.23 67.64 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.2 對(duì)照組和POI觀察組1(FSH 25～40U/L)各項(xiàng)超聲參數(shù)比較 當(dāng)卵巢體積的診斷界值為7.38,竇卵泡數(shù)的診斷界值為5.5,卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速的診斷界值為14.56,彈性分級(jí)的診斷界值為2.5,彈性應(yīng)變比的診斷界值為3.73時(shí)所對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積最大;以2.5作為診斷界值,以彈性分級(jí)法診斷對(duì)照組與觀察組1的靈敏度、特異度分別為0.999、0.667。以3.73作為診斷界值,以彈性應(yīng)變比診斷對(duì)照組與觀察組1的靈敏度、特異度分別為0.733、0.900。 見表2、圖2。

圖2 各項(xiàng)超聲參數(shù)診斷對(duì)照組與POI觀察組1的ROC曲線

表2 對(duì)照組與POI觀察組1各項(xiàng)超聲參數(shù)比較

2.3 POI觀察組1(FSH 25～40U/L)、觀察組2(FSH＞40U/L)各項(xiàng)超聲參數(shù)比較 當(dāng)卵巢體積的診斷界值為4.19,竇卵泡數(shù)的診斷界值為2.79,卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速的診斷界值為8.72,彈性分級(jí)的診斷界值為4.5,彈性應(yīng)變比的診斷界值為8.33時(shí)所對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積最大;以4.5作為診斷界值,以彈性分級(jí)法診斷不同F(xiàn)SH水平的POI患者,靈敏度、特異度分別為0.400、0.933。以8.33作為診斷界值,以彈性應(yīng)變比診斷不同F(xiàn)SH水平的POI患者的靈敏度、特異度分別為0.633、0.933。見表3、圖3。

圖3 各項(xiàng)超聲參數(shù)診斷POI觀察組1、觀察組2的ROC曲線

表3 POI觀察組1、觀察組2各項(xiàng)超聲參數(shù)比較

3 討 論

卵巢功能衰退是一個(gè)漸進(jìn)且波動(dòng)的過程,自身免疫性疾病、代謝性疾病、遺傳、醫(yī)源性原因均可引起卵巢功能衰退,亦有相當(dāng)一部分患者病因不明。卵巢功能衰退過程中卵泡數(shù)減少,卵泡分泌的雌二醇(E2)降低,通過下丘腦-垂體-卵巢軸反饋促進(jìn)垂體促性腺激素分泌,FSH升高后又會(huì)加快卵泡成熟,從而刺激卵巢顆粒細(xì)胞分泌相對(duì)較高水平的E2。而較高水平E2亦負(fù)反饋抑制垂體促性腺激素分泌。如此反復(fù),隨著卵泡數(shù)逐漸減少直至消失殆盡,卵巢進(jìn)入持續(xù)雌激素低下期,反饋抑制減退,FSH、LH繼續(xù)升高,出現(xiàn)以閉經(jīng)、低雌激素、高促性腺激素為特征的一系列癥狀[6-8]。

臨床上對(duì)于懷疑有卵巢功能不全的患者通常進(jìn)行性激素水平檢測(cè),然而隨著生活節(jié)奏的加快,卵巢功能不全的患者日益年輕化,這類患者卵巢的實(shí)際狀態(tài)與真實(shí)年齡相差甚遠(yuǎn),此外由于性激素水平測(cè)試費(fèi)用較高并未在臨床作為常規(guī)應(yīng)用,以至于就診時(shí)被誤以為普通的月經(jīng)失調(diào)從而延誤治療。超聲簡(jiǎn)便易行且費(fèi)用較低,一直是婦科常規(guī)檢查項(xiàng)目之一,通過經(jīng)陰道彩色多普勒超聲對(duì)卵巢體積、回聲、竇卵泡數(shù)及卵巢組織內(nèi)的血管分布及血流頻譜進(jìn)行測(cè)定,被認(rèn)為是目前最常用的卵巢功能評(píng)價(jià)指標(biāo)。有學(xué)者通過經(jīng)陰道彩色多普勒超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不孕婦女月經(jīng)周期中卵巢平均直徑、卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈血流,發(fā)現(xiàn)這些評(píng)價(jià)指標(biāo)均與卵巢功能密切相關(guān)。當(dāng)卵巢功能衰退時(shí),卵巢體積縮小,回聲增強(qiáng),卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速減低,卵泡數(shù)小于5個(gè)甚至未見,經(jīng)陰道超聲可通過這些直觀的形態(tài)學(xué)及血?jiǎng)訉W(xué)改變,對(duì)卵巢功能衰退做出評(píng)估[9-11]。這些傳統(tǒng)超聲檢查方法在臨床應(yīng)用多年,具有一定的準(zhǔn)確性,缺陷在于采集數(shù)據(jù)較多且操作費(fèi)時(shí),并未作為常規(guī)流程普遍開展,以致可能遺漏臨床特征不明顯的POI患者,從而耽誤最佳治療時(shí)期。

通過評(píng)估組織硬度來診斷疾病的方法已在臨床應(yīng)用數(shù)千年,許多疾病狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致組織的硬度發(fā)生改變。過去,醫(yī)師通過觸診來評(píng)估這些改變,對(duì)于深部器官,如卵巢組織則存在難度。彈性成像是一種新的影像學(xué)方法,其基于組織硬度進(jìn)行成像,通過與同一掃描區(qū)域內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)參照組織的硬度相比而獲得的相對(duì)硬度可確定診斷閾值、鑒別不同性質(zhì)的病變。當(dāng)一定的應(yīng)力施加于組織時(shí),形變?cè)酱?應(yīng)變?cè)酱?組織越軟;形變?cè)叫?應(yīng)變?cè)叫?組織越硬[12]。作為一種近年來由研究熱點(diǎn)逐步走向臨床的新技術(shù),彈性成像已廣泛應(yīng)用于乳腺、甲狀腺、肝臟、前列腺、子宮、卵巢等器官病變的輔助診斷[13-15]。

由卵巢儲(chǔ)備功能減低逐漸發(fā)展至早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢功能衰竭時(shí),卵巢基質(zhì)逐漸纖維化、玻璃樣變,卵巢血管硬化,管壁增厚、血流阻力增高,故而卵巢內(nèi)出現(xiàn)纖維條索狀結(jié)構(gòu),硬度增加[16-17]?；诖瞬±砀淖?本研究將彈性成像應(yīng)用于POI的評(píng)估,通過彈性成像對(duì)卵巢基質(zhì)進(jìn)行彈性分級(jí)評(píng)估卵巢硬度,同時(shí)比較卵巢基質(zhì)和卵巢周圍組織的彈性應(yīng)變比,分析在不同F(xiàn)SH水平下,健康婦女和POI患者的卵巢彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比參數(shù)變化,從而探討彈性成像對(duì)POI的臨床診斷價(jià)值。

既往“卵巢早衰“診斷標(biāo)準(zhǔn)需FSH增高＞40IU/L,此時(shí)原始卵泡幾近殆盡,卵巢功能衰竭已進(jìn)入不可逆階段,臨床干預(yù)效果甚微。近年來ESHRE協(xié)會(huì)更改診斷閾值為FSH水平＞25U/L,并更名為“早發(fā)性卵巢功能不全”,意在病情尚可醫(yī)學(xué)控制的階段便及早干預(yù)治療。本研究將POI患者分為兩組,其中POI觀察組2(FSH＞40U/L)的FSH閾值是既往卵巢早衰標(biāo)準(zhǔn),而POI觀察組1(FSH＞25U/L)的FSH閾值是參照ESHRE協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)所擴(kuò)大的POI人群。目的在于評(píng)價(jià)診斷關(guān)口前移之后POI患者卵巢的各項(xiàng)參數(shù)變化和健康婦女之間是否有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。

本研究顯示,對(duì)照組、POI觀察組1、觀察組2的卵巢體積、竇卵泡數(shù)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速測(cè)值逐級(jí)減低,與既往研究結(jié)果一致[19],而卵巢彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比測(cè)值則逐級(jí)增加(圖3)。卵巢彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比和卵巢體積、竇卵泡數(shù)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速呈負(fù)相關(guān)。這與卵巢功能衰退時(shí)病理生理學(xué)改變相符。3組之間兩兩比較,各項(xiàng)參考指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),表明在觀察組1階段,即FSH＞25U/L階段及時(shí)展開治療十分必要。同時(shí),3組之間兩兩比較得出的ROC曲線下面積均大于參考線下面積(P＜0.05),表明彈性分級(jí)、彈性應(yīng)變比和卵巢體積、竇卵泡計(jì)數(shù)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰速指標(biāo)在評(píng)價(jià)卵巢功能方面同樣具有臨床診斷價(jià)值。

對(duì)照組與觀察組1進(jìn)行比較時(shí),彈性分級(jí)的靈敏度高于卵巢體積,說明部分患者此時(shí)卵巢體積縮小并不明顯,臨床易漏診。而竇卵泡計(jì)數(shù)雖然靈敏度和彈性分級(jí)類似,但是竇卵泡計(jì)數(shù)需要在早卵泡期進(jìn)行,實(shí)際臨床工作中患者很可能因時(shí)間因素錯(cuò)過竇卵泡計(jì)數(shù)的最佳時(shí)間從而導(dǎo)致這項(xiàng)參考指標(biāo)準(zhǔn)確率降低。而彈性分級(jí)和彈性應(yīng)變比參數(shù)隨時(shí)可以采集,不受月經(jīng)周期限制,恰好可彌補(bǔ)此不足。觀察組1、觀察組2之間進(jìn)行比較時(shí),彈性分級(jí)和彈性應(yīng)變比的特異度較高,靈敏度相對(duì)較低。筆者推斷可能因POI觀察組1階段患者卵巢的硬度已經(jīng)較健康育齡婦女明顯增高,而繼續(xù)發(fā)展至觀察組2階段,卵巢硬度增加反而沒有之前顯著,因此彈性分級(jí)和彈性應(yīng)變比指標(biāo)在POI觀察組1和對(duì)照組之間的診斷效能較高,而在POI觀察組之間的診斷效能反而有所減低。

綜上所述,經(jīng)陰道超聲彈性成像作為一種新方法診斷早發(fā)性卵巢功能不全快速簡(jiǎn)便且準(zhǔn)確可行。將彈性成像與常規(guī)超聲結(jié)合使用,不僅對(duì)卵巢體積和硬度的觀察更為直觀,且參考指標(biāo)多樣化,參考數(shù)據(jù)更可靠,可為臨床選擇合適的治療方案提供支持和幫助。