朱瑛琿，郭蓮怡，吳賀明，李曉飛

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000；2.解放軍968醫(yī)院朝陽院區(qū)，遼寧 朝陽 122000)

非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種慢性肝臟疾病，表現(xiàn)出一系列肝臟病理改變，包括肝臟脂肪變性，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，肝纖維化和肝硬化，NAFLD進(jìn)展到NASH可大大增加肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險。NASH的確切發(fā)病機制目前尚未明確，其中胰島素抵抗可致肝細(xì)胞脂肪酸代謝失衡，并導(dǎo)致肝臟進(jìn)一步脂肪變性[1]。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素介導(dǎo)的抑制白色脂肪組織脂解和肝糖異生等作用受到損害，從而可導(dǎo)致2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2]。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，肝臟在Hcy的代謝中起著重要的作用。據(jù)流行病學(xué)顯示，慢性肝病患者的T2DM發(fā)病率較高，而T2DM占全球糖尿病人口的90%，占全球每年因健康和社會經(jīng)濟問題而死亡的9%[3]，T2DM可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變、腎病及心血管疾病等一系列并發(fā)癥。研究表明，Hcy是與T2DM心血管等并發(fā)癥密切相關(guān)的危險因素，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)可加重胰島素抵抗[4]，故控制危險因素比控制血糖能更好地減少T2DM的發(fā)生及發(fā)展。本文旨在探討NASH伴糖代謝異?；颊吲cHcy的關(guān)系，為NASH伴糖代謝異常患者的診斷、預(yù)防和治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

選取2018年10月至2020年1月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的非酒精性脂肪肝炎伴糖代謝異常的男性患者資料211為研究組(同型半胱氨酸男女參考值范圍不同，為了便于統(tǒng)計分析，故本研究只針對男性患者進(jìn)行分析)，根據(jù)空腹血糖水平分為4組：單純NASH組(A組)52人，空腹血糖調(diào)節(jié)受損組(B組)51人，糖耐量減低組(C組)55人，糖尿病組(D組)53人，以同期健康體檢者50例為對照組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2014年9月世界胃腸病學(xué)會全球指南關(guān)于非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)肝活組織檢查存在脂肪性肝炎；(2)B超檢查顯示彌漫性脂肪性肝病變；(3)無酒精依賴史，每周酒精攝入量<40 g；(4)認(rèn)知功能正常；(5)排除伴有自身免疫性肝炎、妊娠或哺乳期婦女等。

糖代謝狀態(tài)分類符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)空腹血糖調(diào)節(jié)受損：FPG 6.1～7.0 mmol/L，2 h PG<7.8 mmol/L；(2)糖耐量減低：FPG<7.0 mmol/L，2 h PG 7.8～11.1 mmol/L；(3)糖尿?。篎PG≥7.0 mmol/L，2 h PG≥11.1 mmol/L；(4)所有研究對象年齡<75周歲；(5)健康體檢者為既往體健，無肝臟及其他系統(tǒng)疾病，體檢中輔助檢查包括肝臟彩超，且結(jié)果正常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)酒精性肝病者；(2)嚴(yán)重心、肺、腦、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病者；(3)正在服用葉酸，硫酸亞鐵、B族維生素及利尿劑者；(4)病毒性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑺幬镄愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?5)1型糖尿病患者或其他特殊類型糖尿??；(6)合并各種急、慢性感染者。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集及指標(biāo)測定

收集患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、高血壓病史等資料，清晨抽取空腹靜脈血，檢查Hcy、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、同型半胱氨酸(homocysteine)等。

1.3.2 計算

胰島素抵抗指數(shù)(index of insulin resistance，HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

5組間HDL逐漸降低，各組間比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；5組間ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、HbA1c(%)、FINS、BMI、Hcy 逐漸升高，各組間比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；IFG組、IGT組、DM組HDL、LDL、BMI、HOMA-IR、Hcy明顯高于對照組，比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，單純NASH組、IFG組、IGT組、DM組的ALT、AST、GGT、FINS比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 5組生化指標(biāo)、BMI、HOMA-IR及Hcy水平比較

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果如下所示，所有變量均與Hcy有顯著相關(guān)性，ALT與Hcy的相關(guān)系數(shù)為0.822呈顯著正相關(guān)，見表2。

表2 同型半胱氨酸與生化指標(biāo)、BMI、HOMA-IR的相關(guān)分析

多元逐步回歸結(jié)果如下所示，最終篩選的變量包括：BMI、LDL、TC、FBG、TG，其中BMI、LDL對Hcy的影響最為顯著，見表3。

表3 多元逐步回歸分析影響同型半胱氨酸水平的因素

對單純NASH組和IFG組進(jìn)行二分類logistic回歸分析，得出Hcy、BMI、TC、HOMA-IR是獨立危險因素(OR>1，置信區(qū)間下限均大于1，P<0.05)，見表4。

表4 Hcy、TG、BMI、TC、HDL、HOMA-IR的logistic回歸

3 討 論

糖尿病患病率的增加將會不可避免地導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率增加，如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、心血管疾病等一些微血管和大血管疾病。大量研究表明，僅針對高血糖并不能降低糖尿病的風(fēng)險，這就強調(diào)了對其他危險因素進(jìn)行積極治療的必要性。2型糖尿病(T2DM)之前會有一段時間血糖調(diào)節(jié)功能受損，糖尿病前期是T2DM未來發(fā)展的主要危險因素。此外，其他危險因素，如T2DM家族史，或妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征(PCOS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖等個人病史，可顯著增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險[7]。肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，T2DM和NAFLD通常并存于這兩種疾病之間的聯(lián)系是胰島素抵抗，來自日本的隊列研究報告，NAFLD在基線時與2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加2.37倍相關(guān)，獨立于常見危險因素[8]。NASH患者有潛在的葡萄糖耐受不良，在NASH患者中，胰島素抵抗是2型糖尿病最重要的危險因素。本文在NASH患者中也得出了與上述一致的結(jié)論：各組與對照組的BMI、HOMA-IR、HbA1c(%)、FBG、FINS、HDL、LDL均與有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且NASH合并IFG組、NASH合并IGT組、NASH合并DM組的HOMA-IR依次遞增，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

近期大量研究明確表明，Hcy可促進(jìn)炎癥和動脈粥樣硬化，從而增加心血管疾病和死亡的風(fēng)險。與一般人群相比，這種關(guān)系在糖尿病患者中似乎更強。因此，糖尿病的現(xiàn)代治療方案應(yīng)有效地優(yōu)化血糖控制，并通過改變危險因素包括高同型半胱氨酸水平來預(yù)防血管并發(fā)癥[9]。肝臟在Hcy的產(chǎn)生和代謝中起著重要作用，而目前關(guān)于Hcy與NAFLD以及T2DM的關(guān)系報道甚少。本研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者的Hcy水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且在NASH患者中，IFG組、IGT組、DM組的Hcy水平呈遞增趨勢，各組間對比均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；經(jīng)Person相關(guān)系數(shù)分析，ALT、AST、GGT、TG、TC、LDL、HbA1c、FBG、FINS、BMI、HOMA-IR均與Hcy呈顯著正相關(guān)，HDL與Hcy呈顯著負(fù)相關(guān)；多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，BMI、LDL對Hcy的影響最為顯著。對A組和B組進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，得出Hcy、BMI、TC、HOMA-IR是獨立危險因素(OR>1，置信區(qū)間下限均大于1，P<0.05)。其可能的機制為：(1)Hcy是一種非蛋白質(zhì)含硫氨基酸，由蛋氨酸代謝形成，通過再甲基化和轉(zhuǎn)硫化分解，主要在肝臟中進(jìn)行。肝臟在Hcy的代謝中起著重要作用，它與絲氨酸濃縮，在分離水分子和胱氨酸-多合酶(維生素B6依賴的酶)，它產(chǎn)生胱氨酸。同時，胱氨酸在胱氨酸酶(維生素B6依賴酶)的作用下分解為高絲氨酸和半胱氨酸。在高絲氨酸脫氨酶的作用下，從高絲氨酸中分離出氫氧化銨和硫化氫，使高絲氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮丁酸，同型半胱氨酸的一部分可以氧化成同型半胱氨酸，蛋氨酸可能由同型半胱氨酸和甲基四氫葉酸重新合成[4]4146-4151；(2)高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是一種以高水平的同型半胱氨酸為特征的疾病，它是一種炎癥因子，會促進(jìn)胰島素抵抗。Hcy水平的升高導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen spercies，ROS)的破壞性發(fā)生作用，導(dǎo)致胰島素分泌反應(yīng)下降，致胰島素抵抗。另外，有研究表明，高同型半胱氨酸血癥(HHCY)通過在脂肪組織中誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來抑制胰島素敏感性，HHCY還加重了胰島素抵抗，繼而增加了脂肪細(xì)胞中抵抗素的產(chǎn)生[10]；(3)同型半胱氨酸通過抑制LXR -ABCA1/ABCG1途徑，激活PCSK9，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊和泡沫細(xì)胞的形成。高同型半胱氨酸血癥可引起內(nèi)皮功能障礙，并與血小板和血栓的激活有關(guān)[11]；(4)有報道稱高同型半胱氨酸血癥改變細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝，脂質(zhì)代謝失衡和胰島素抵抗引起的肝脂質(zhì)蓄積，同時胰島素抵抗除了具有促進(jìn)肝臟脂肪生成的能力外，還參與氧化應(yīng)激的發(fā)展，并有助于高活性氧(ROS)水平[12]。氧化應(yīng)激可促進(jìn)NASH中的壞死性炎癥。對于NASH患者，應(yīng)評估胰島素抵抗和T2DM的風(fēng)險。早期干預(yù)胰島素抵抗，預(yù)防NASH患者發(fā)展為T2DM等其他代謝性疾病。

綜上所述，Hcy是NASH合并糖代謝異常的患者一項獨立的危險因素，并與BMI、ALT、AST、TG、HDL、LDL水平具有相關(guān)性。NASH患者有潛在的糖耐量受損以及發(fā)展為T2DM的風(fēng)險，及時檢測Hcy濃度可對NASH患者發(fā)展為T2DM起到一定的警示作用，通過改善生活方式如健康飲食、適量運動，或藥物治療如服用維生素B6、B12及葉酸等可有效降低Hcy濃度，緩解高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致的T2DM等代謝綜合征以及相關(guān)并發(fā)癥，必要時需要適當(dāng)?shù)囊葝u素抵抗治療。故早期針對高同型半胱氨酸血癥的干預(yù)，有助于降低NASH患者合并T2DM的風(fēng)險。