王成兵，張 倩，趙冰洋，宋麗娜，莽 靖*，徐忠信*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.神經(jīng)內科；2.心血管內科，吉林 長春130033)

抗血小板是缺血性卒中二級預防的重要手段[1]，由于阿司匹林和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，部分患者口服抗血小板藥物后仍會復發(fā)缺血性卒中[2]。血栓彈力圖(Thromboelastography,TEG)用于在心腦血管疾病中檢測血小板聚集率[3]，使用TEG為缺血性卒中患者制定個體化抗血小板方案可能減少腦缺血事件和不良反應，但是尚無相關循證醫(yī)學證據(jù)證明其有效性和安全性。本研究通過meta分析評估TEG檢測指導缺血性卒中個體化抗血小板的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP和SinoMed，以“卒中”、“腦梗死”、“短暫性腦缺血發(fā)作”、“血栓彈力圖”、“stroke”,“cerebral infarction”,“transient ischemic attack”,“thrombelastography”為主題詞并檢索其同義詞。手工檢索參考文獻以發(fā)現(xiàn)符合納入標準的研究。

1.2 納入及排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究對象：符合急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)診斷標準[4]；(2)干預措施：試驗組根據(jù)TEG調整抗血小板方案，對照組根據(jù)指南推薦、臨床經(jīng)驗或隨機選用抗血小板藥物；(3)結局指標：缺血性卒中復發(fā)、出血事件、血管性死亡；(4)研究類型：隨機對照研究(randomized controlled trials,RCT)、觀察性研究。

1.2.2排除標準 (1)比較不同劑量抗血小板藥物干預缺血性卒中的研究；(2)同時使用基因檢測和TEG調整抗血小板方案的研究；(3)重復發(fā)表的研究、綜述、病例報告、會議摘要。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質量評價

閱讀文獻題目和摘要，刪除重復文獻和不相關文獻，閱讀剩余文獻的全文，篩選出符合納入標準的研究。對納入研究提取數(shù)據(jù)：作者姓名、發(fā)表時間、研究類型、樣本數(shù)量、終點事件數(shù)量、年齡、性別、隨訪時間、干預措施和對照措施。對RCT使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風險偏倚評估工具進行質量評價。對觀察性研究按照紐卡斯爾-渥太華量表 (the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進行質量評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

用Review Manager 5.3軟件進行meta分析。用隨機效應模型(Mantel-Haenszel方法)計算比值比(Odds Ratio，OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。用χ2檢驗評價異質性，P<0.1提示存在異質性，用I2值判定研究間異質性的程度，I2≥50%提示存在中、高度異質性，進行亞組分析尋找異質性來源。結果用森林圖表示，Z檢驗結果P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。用Egger檢驗檢測發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索出1 397篇文獻，刪除重復文獻后剩余762篇，閱讀題目和摘要后刪除不相關文獻743篇，對剩余19篇文獻閱讀全文，刪除不符合納入標準的文獻10篇，最終納入9篇文獻[5-13]。文獻篩選流程見圖1。6項RCT[5-10]質量評價見表1，總體偏倚風險不明確；根據(jù)NOS量表對3項觀察性研究[11-13]均做出了8星的評價，文獻質量較高。納入研究的基本特征見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 RCT質量評價

表2 納入研究基本特征

2.2 meta分析結果

2.2.1缺血性卒中復發(fā) 9項研究[5-13]共1 647名患者中有129名(7.83%)出現(xiàn)缺血性卒中復發(fā)。與常規(guī)抗血小板相比，血栓彈力圖檢測指導的抗血小板顯著降低缺血性卒中復發(fā)風險[(OR=0.35,95%CI(0.23,0.54),P<0.001]，研究間無顯著異質性(P=0.90,I2=0%)。Egger檢驗P=0.155，提示不存在發(fā)表偏倚,見圖2。

圖2 缺血性卒中復發(fā)風險的森林圖

2.2.2出血事件 5項RCT[5-8,10]和1項觀察性研究[12]共1 083名患者中有43名(3.97%)出現(xiàn)出血事件。血栓彈力圖檢測指導的抗血小板與常規(guī)抗血小板相比，出血風險無顯著差異(OR=0.42,95%CI[0.17,1.05],P=0.06)，研究間無明顯異質性(P=0.26,I2=23%)。Egger檢驗P=0.601，提示無發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 出血風險的森林圖

2.2.33項RCT[5-6,8]和1項觀察性研究[12]共772名患者中死亡7名(0.9%)。1項研究[10]的死亡數(shù)量在試驗組和對照組中的分布情況不詳，無法納入本meta分析。血栓彈力圖檢測指導的抗血小板無死亡事件發(fā)生，和常規(guī)抗血小板相比，死亡率無顯著差異[OR=0.32,95%CI(0.07,1.56),P=0.16]，研究間無顯著異質性(P=0.95,I2=0%)。Egger檢驗P=0.962，提示無發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 血管性死亡風險的森林圖

3 討論

通過本meta分析，我們發(fā)現(xiàn)與常規(guī)抗血小板相比，血栓彈力圖檢測指導的個體化抗血小板顯著降低缺血性卒中復發(fā)風險，在隨訪期間，血管性死亡事件無顯著差異，不增加出血風險。因此，我們認為使用血栓彈力圖檢測指導缺血性卒中個體化抗血小板具有較好的療效和安全性，有利于指導缺血性卒中二級預防。

缺血性卒中有高發(fā)病率、高復發(fā)率的特點，抗血小板是缺血性卒中二級預防的有效方法，阿司匹林和氯吡格雷是常用的抗血小板藥物[1]，然而一部分患者口服抗血小板藥物后仍會復發(fā)缺血性卒中，阿司匹林和氯吡格雷抵抗是其原因之一[2]。POINT研究顯示使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的方法能顯著降低缺血性卒中復發(fā)風險，但同時增加了出血風險[14]。個體化抗血小板能平衡缺血和出血風險，通常使用以下方法制定個體化抗血小板策略：使用新型抗血小板藥物或替代聯(lián)合療法；血小板功能檢測；基因檢測；風險評分[14]。但是SOCAR-TES研究未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛比阿司匹林在預防卒中復發(fā)方面有優(yōu)勢[15]；PRASTRO-I研究和PRINCE研究比較普拉格雷和氯吡格雷干預缺血性卒中的試驗正在進行中[16-17]。關于基因檢測指導缺血性卒中個體化抗血小板的研究少有報道，一項相關的RCT尚未結束[18]。目前來看，TEG是指導個體化抗血小板的一種有價值的工具。TEG具有快速、準確、便捷的特點[19]，最初用于外科手術和輸血時監(jiān)測凝血和出血，近年來被廣泛應用于心腦血管疾病檢測血小板聚集率[3]，但是缺乏有效證據(jù)證明其指導個體化抗血小板的有效性和安全性。本meta分析匯總缺血性卒中后TEG檢測指導抗血小板和常規(guī)抗血小板比較的研究，證實TEG檢測指導的個體化抗血小板顯著降低缺血性卒中復發(fā)風險，為指導缺血性卒中二級預防個體化抗血小板策略提供了有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究存在一些局限性。(1)納入的研究數(shù)量和總樣本量較少，6項RCT均未說明分配隱藏和盲法，偏倚風險不明確，文獻總體質量不高，尚需高質量、大樣本的隨機對照研究進一步驗證。(2)TIA特別是高危TIA有更高的復發(fā)風險，CHANCE研究推薦TIA患者阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷21天后改為單抗治療[20]，TEG可能適用于指導TIA患者單抗藥物的選擇，但本meta分析納入的研究只有一項[11]包含了TIA患者，TEG檢測指導抗血小板能否在TIA患者中得到推廣尚需更多的相關研究進一步驗證。(3)納入的所有研究對象均為中國人，限制結果向全世界推廣，需要進行范圍更廣泛的研究加以驗證。