周游 王雪晶 丁雪冰 王新新 陳培 滕軍放

在急性缺血性腦卒中 （acute ischemic stroke，AIS）中，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞是一種常見(jiàn)現(xiàn)象，卒中發(fā)生后由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，血腦屏障滲透性升高，進(jìn)而產(chǎn)生血管源性腦水腫、顱內(nèi)壓增高等一系列嚴(yán)重危害生命的病理反應(yīng)[1-3]。最近，血腦屏障在AIS發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸成為研究的焦點(diǎn)。在接受血管內(nèi)治療的患者的研究中，已經(jīng)證實(shí)了急性血腦屏障破壞與出血轉(zhuǎn)化之間的顯著相關(guān)性[4-5]。但目前尚沒(méi)有數(shù)據(jù)表明血腦屏障破壞對(duì)急性缺血性腦卒中臨床預(yù)后有潛在不良影響。本研究旨在評(píng)估接受血管內(nèi)治療的AIS患者中血腦屏障破壞的發(fā)生率以及對(duì)臨床預(yù)后影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析自2018年4月至2020年3月就診于本院的213例接受血管內(nèi)治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～80歲；②急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療的患者；③本次急性缺血性卒中發(fā)生前mRS≤2；④靜脈溶栓4.5 h內(nèi)，機(jī)械取栓6 h內(nèi)[6-8]；排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)證實(shí)腦梗死合并腦出血；②血小板≤40×109/L，凝血功能異常；③超過(guò)1/3的供血區(qū)域出現(xiàn)急性腦卒中患者；④患有可能影響神經(jīng)功能評(píng)估的神經(jīng)精神疾病患者；⑤有心臟、肺臟、肝臟及腎臟功能衰竭或其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。常規(guī)靜脈溶栓采用標(biāo)準(zhǔn)重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）劑量（0.9 mg/kg）進(jìn)行靜脈溶栓治療[9]；不符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的，采用動(dòng)脈溶栓治療；如果動(dòng)脈血管持續(xù)閉塞則采用血管內(nèi)血栓切除術(shù)；機(jī)械取栓采用美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南（2015年）[10]。對(duì)重組組織纖溶酶原激活劑禁忌的患者，直接采取血管內(nèi)血栓切除術(shù)[11]。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得所有受試者和（或）其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 病史采集 收集213例急性缺血性腦卒中患者的人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、既往腦血管病史（腦梗死、腦出血、癲癇以及溶栓、取栓史）、腦血管危險(xiǎn)因素（高血壓（由治療史定義）、糖尿病、高膽固醇血癥（由治療史定義）、同型半胱氨酸血癥、易栓癥、房顫、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化）、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果、缺血性卒中的嚴(yán)重程度、治療、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等信息。采用門(mén)診隨訪、電話隨訪及再入院等方式仔細(xì)詢(xún)問(wèn)，并總結(jié)所有患者的臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方案及臨床預(yù)后。

1.2.1 輔助檢查 ①實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血實(shí)驗(yàn)、血糖、血脂、血生化等。②影像學(xué)檢查：急性缺血性腦卒中患者在治療前、后和術(shù)后24 h內(nèi)進(jìn)行CT或MRI掃描，以評(píng)估血腦屏障破壞情況、梗死位置及面積、血管再通情況、顱內(nèi)出血并發(fā)癥等。

1.2.2 其他輔助檢查 ①由我院取得卒中NIHSS量表證書(shū)的兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)AIS血管內(nèi)治療術(shù)前、術(shù)后第3天和7天NIHSS量表評(píng)分記錄；②記錄梗死位置、治療方式以及再通情況；③對(duì)血管內(nèi)治療治療后90 d進(jìn)行改良mRS量表評(píng)分記錄。

1.2.3 血腦屏障破壞分析 由我院兩位放射學(xué)專(zhuān)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行圖像一致審查來(lái)確定血腦屏障破壞及其位置。血腦屏障破壞定義為血管內(nèi)治療后立即顱腦CT或CTA掃描上出現(xiàn)造影劑滲漏的高密度病變[12-14]，24 h內(nèi)顱腦CT掃描高密度區(qū)減低，而腦梗死出血轉(zhuǎn)化為持續(xù)高密度病變。顱內(nèi)出血并發(fā)癥定義為CT掃描24 h內(nèi)持續(xù)的高密度灶[10]。高密度區(qū)域是由于血腦屏障通透性增加，造影劑向細(xì)胞外擴(kuò)散形成的[15-17]。這些高密灶與顱內(nèi)出血性病變不同，因?yàn)樗鼈冞x擇性地定位在灰質(zhì)（皮層或基底節(jié)區(qū)）中，并且對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)幾乎沒(méi)有影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù) （四分位數(shù)）[M（QL,QU）]表示。組間分類(lèi)變量用檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，研究血腦屏障破壞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和預(yù)后危險(xiǎn)因素，使用logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 共納入急性缺血性腦卒中患者213例，其中血腦屏障破壞組130例（61.0%），血腦屏障未破壞組83例（39.0%）。接受血管內(nèi)治療靜脈溶栓80例、取栓21例、橋接治療112例。與血腦屏障未破壞組相比，在有糖尿病病史（P=0.006）、隨機(jī)血糖水平升高（P＜0.001）、入院時(shí)NIHSS高評(píng)分（P＜0.001）、橋接治療（P＜0.001）以及心源性栓塞（P＜0.001）的患者中血腦屏障破壞的發(fā)生率明顯升高。血腦屏障破壞組在年齡、性別、既往高血壓和高膽固醇血癥病史與血腦屏障未破壞組相比差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 急性缺血性腦卒中患者人口學(xué)特征

2.2 血腦屏障破壞獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的多因素logistic回歸分析 將所有變量做單因素logistic回歸后將P＜0.1高血壓、糖尿病、NIHSS評(píng)分、頸動(dòng)脈閉塞和（或）大腦中動(dòng)脈閉塞、心源性栓塞和橋接治療變量，納入多因素logistic回歸方程提示，心源性栓塞、NIHSS評(píng)分增加4分、頸內(nèi)動(dòng)脈和（或）大腦中動(dòng)脈閉塞以及橋接治療是血腦屏障破壞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。 見(jiàn)表 2。

表2 急性缺血性腦卒中血腦屏障破壞獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的多因素logistic回歸分析

2.3 血腦屏障與入院NIHSS評(píng)分的相關(guān)性 提示血腦屏障破壞與入院NIHSS評(píng)分之間的具有相關(guān)性（P＜0.001），但相關(guān)系數(shù)（|r|=0.148）小于 0.3，表明入院NIHSS評(píng)分與血腦屏障破壞之間相關(guān)程度為極弱相關(guān)或無(wú)相關(guān)。

2.4 多因素logistic回歸分析預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素將入院NIHSS、血腦屏障是否破壞、心源性栓塞、糖尿病和血壓等因素納入多因素logistic回歸方程提示，血腦屏障破壞（OR=3.245，P＜0.001）、入院NIHSS（OR=1.101，P＜0.001）、心源性栓塞和糖尿病均為急性缺血性卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 急性缺血性卒中預(yù)后危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

2.5 血腦屏障破壞對(duì)臨床預(yù)后的影響 與對(duì)照組相比，急性缺血性腦卒中患者血管內(nèi)治療后早期神經(jīng)功能改善（P＜0.001）和 90 d臨床預(yù)后（P＜0.001）更差，90 d 內(nèi)死亡率（P＜0.001）和出血性并發(fā)癥（P＜0.001）的風(fēng)險(xiǎn)較高。見(jiàn)表4。

表4 急性缺血性腦卒中血腦屏障破壞對(duì)臨床預(yù)后的影響

3 討論

本研究中血腦屏障破壞在急性缺血性卒中患者中發(fā)生率約61%，其臨床預(yù)后更差與較高的死亡率和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究中觀察到的血腦破壞頻率與之前的研究相似[15，18]。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象與微導(dǎo)管造影劑注射方式有關(guān)[14，19]。此前研究表明，入院NIHSS高評(píng)分、頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞和（或）大腦中動(dòng)脈閉塞被認(rèn)為是血腦屏障破壞的預(yù)測(cè)因子，在本研究中還描述了心源性栓塞以和橋接治療獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。既往研究發(fā)現(xiàn)，治療后CT掃描未見(jiàn)血腦屏障破壞，提示出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)小[4]。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，血腦屏障破壞是出血性轉(zhuǎn)化和惡性水腫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20-21]。除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障破壞與卒中后死亡獨(dú)立相關(guān)。因此，急性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療后，評(píng)估血腦屏障破壞可能成為新的臨床預(yù)后預(yù)測(cè)因子，對(duì)臨床預(yù)后、死亡率和出血轉(zhuǎn)化具有很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

目前，評(píng)估血腦屏障破壞的方法包括磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描、免疫熒光或免疫組織化學(xué)等。但目前用于臨床實(shí)驗(yàn)主要有磁共振成像[12，22-23]和計(jì)算機(jī)斷層掃描[4，13]，通過(guò)檢測(cè)靜脈注射低分子量造影劑外滲定性評(píng)估BBB破壞。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced，DCE）MRI或 CT 與合適的藥代動(dòng)力學(xué)模型結(jié)合，可以對(duì)全腦BBB破壞的區(qū)域進(jìn)行定量和定位。此外DCE-MRI和DCECT兩種模型的滲透率具有可比性，兩者可交互使用[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在AIS沒(méi)有治療的情況下，30%患者在MRI上顯示出血腦屏障破壞，并與嚴(yán)重程度、再灌注損傷和出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[24-25]。最近研究表明，治療前輕微血腦屏障破壞的患者，其治療后的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫風(fēng)險(xiǎn)低。但患者有嚴(yán)重的血腦屏障破壞，出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。雖然治療前的影像學(xué)評(píng)估可能提示治療后出血風(fēng)險(xiǎn)，但血管內(nèi)治療后評(píng)估血腦屏障破壞程度，會(huì)給我們提供更多的預(yù)測(cè)性信息。因此，急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療后的CT平掃對(duì)血腦屏障功能評(píng)估，更有助于確定哪些患者有出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)和不良的臨床預(yù)后。如果治療后沒(méi)有出現(xiàn)血腦屏障破壞，在情況允許下可更早和更強(qiáng)的抗血栓治療。本研究的局限性，目前尚沒(méi)有檢驗(yàn)血腦屏障破壞的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察造影劑在實(shí)質(zhì)內(nèi)滲出用MRI或CT評(píng)估血腦屏障通透性，并不嚴(yán)謹(jǐn)。由于血液可能被密度更高的造影劑掩蓋，因此無(wú)法確定造影劑中是否存在血液。盡管如此，高密度區(qū)域還是微血管通透性完整性損傷的結(jié)果[27]。

本研究結(jié)果表明，急性缺血性腦卒中患者血管內(nèi)治療后血腦屏障破壞患者的臨床預(yù)后更差，并與卒中后死亡獨(dú)立相關(guān)。急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療后評(píng)估血腦屏障，可能對(duì)臨床診療及預(yù)后分期起重要作用。