□ 姜雪 JIANG Xue 涂雅 TU Ya 何培欣 HE Pei-xin 來曉真 LAI Xiao-zhen 任超群 REN Chao-qun牛曉也 NIU Xiao-ye 劉一逸 LIU Yi-yi

臨床試驗(yàn)研究是推進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是驗(yàn)證藥物在人體內(nèi)安全性和有效性的唯一方法，是醫(yī)藥創(chuàng)新成果獲得轉(zhuǎn)化應(yīng)用的必經(jīng)之路。我國臨床試驗(yàn)研究的能力在過去十年中顯著提升，但整體而言我國在創(chuàng)新藥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中仍有一定差距。2017 年12 月，中國藥學(xué)會藥物臨床評價(jià)研究專業(yè)委員會、北京大學(xué)臨床研究所等7 個(gè)機(jī)構(gòu)在京聯(lián)合發(fā)布的《推動臨床研究體系設(shè)計(jì)與實(shí)施，深化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建》報(bào)告中提出[1]，近3 年首創(chuàng)新藥多中心關(guān)鍵性研究牽頭研究者中鮮見中國研究者，牽頭研究者主要集中在歐美發(fā)達(dá)國家。創(chuàng)新藥早期臨床研究(尤其包括I 期臨床研究)中的關(guān)鍵技術(shù)經(jīng)驗(yàn)嚴(yán)重不足，核心技術(shù)人才極度匱乏。在創(chuàng)新藥早期臨床研究階段，尤其是全新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥從首次人體試驗(yàn)到驗(yàn)證概念階段，從企業(yè)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)都極度有限，這成為我國創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的最大瓶頸。而研究型病房的建設(shè)則是幫助我們有力推動實(shí)施創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)研發(fā)的重要載體。

與此同時(shí)，2016 年發(fā)布的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中明確指出我國要實(shí)現(xiàn)“健康科技創(chuàng)新整體實(shí)力位居世界前列”的目標(biāo)[2]，這就需要我們盡快建設(shè)國家醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)。因此加快研究型病房的建設(shè)對于解決優(yōu)質(zhì)臨床研究資源不足，以及創(chuàng)新臨床研究能力缺乏的瓶頸問題具有重要意義。

首爾國立大學(xué)醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心(Seoul National University Hospital Clinical Trials Center，SNUH CTC)建于1997 年，經(jīng)過20 年的發(fā)展目前已經(jīng)建立了流暢的機(jī)構(gòu)運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制以及形成了較大的規(guī)模[3]。數(shù)據(jù)顯示，2009 年至2013 年的五年間，首爾國立大學(xué)醫(yī)院I 期臨床試驗(yàn)的數(shù)量達(dá)到220 項(xiàng)，其中大多數(shù)是關(guān)于藥物的I 期臨床試驗(yàn)，并且屬于全球首次在人體開展的臨床試驗(yàn)也占有很大的比重。本文將通過對該醫(yī)院臨床研究體系架構(gòu)的分析，從國際經(jīng)驗(yàn)中探討其對我國建設(shè)研究型病房的啟示。

首爾國立大學(xué)醫(yī)院簡介

首爾國立大學(xué)醫(yī)院(Seoul National University Hospital，SNUH)始建于1885 年，旨在發(fā)展成為全球領(lǐng)先的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以不斷的變革和創(chuàng)新致力于提升韓國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的國際影響力[4]。目前有本院、兒童醫(yī)院、腫瘤醫(yī)院等6 個(gè)院區(qū)。SNUH 每年發(fā)表2500 篇SCI 文章，以完善的電子病歷系統(tǒng)(EMR)建立最頂尖的U-hospital 模型，與昆泰達(dá)成臨床研究合作關(guān)系被選為全球第8“Prime Site”。2013 年其在NIH 數(shù)據(jù)庫的臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量居全球第一，2015 年受托運(yùn)營的阿拉伯聯(lián)合酋長國王立謝赫哈利法醫(yī)院開院。臨床研究方面，SNUH 通過建立開放和融合的全球醫(yī)學(xué)研究平臺“醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新中心”，樹立韓國研究中心“健康+科技”集群，并致力于通過研究創(chuàng)造收入。

首爾國立大學(xué)醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究所

首爾國立大學(xué)醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究所(SNUH Biomedical Research Institute，SNUH BRI)是韓國第一個(gè)也是最大的生物醫(yī)學(xué)研究中心[5]。最早期的研究部門于1978 年開始運(yùn)營，設(shè)有24 個(gè)實(shí)驗(yàn)室和20 個(gè)動物實(shí)驗(yàn)室。隨著醫(yī)療實(shí)踐中臨床研究需求的不斷增加，1991 年更名為臨床研究所，并在1998 年5 月建立了達(dá)到國際水平的臨床研究設(shè)施。

臨床研究所通過系統(tǒng)性、組織化的運(yùn)行，并與公立、國家和私人研究機(jī)構(gòu)開展創(chuàng)新合作，提升了臨床和基礎(chǔ)研究水平。研究所主要職責(zé)包括開展生物醫(yī)學(xué)研究、臨床研究、基礎(chǔ)研究、藥物研發(fā)、醫(yī)療器械和新材料研發(fā)，實(shí)施新藥和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)等，其下設(shè)倫理委員會、臨床試驗(yàn)中心等。同時(shí)研究所還通過鼓勵開展為經(jīng)濟(jì)增長做出貢獻(xiàn)的臨床研究項(xiàng)目，為公立和私立研究機(jī)構(gòu)之間的合作發(fā)揮關(guān)鍵作用。

首爾國立大學(xué)醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心

首爾國立大學(xué)醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心屬于生物醫(yī)學(xué)研究所的一部分。臨床試驗(yàn)中心按照《韓國藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》(KGCP)、《臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指導(dǎo)原則》(ICH-GCP)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)等指導(dǎo)原則執(zhí)行科學(xué)和倫理的臨床試驗(yàn)，促進(jìn)臨床研究達(dá)到先進(jìn)水平并不斷提升其效率。首爾國立大學(xué)的教授以及為了產(chǎn)學(xué)研合作研究而具備適當(dāng)條件的研究組均可以使用該中心。

中心的主要功能是提高基礎(chǔ)與臨床研究及產(chǎn)學(xué)研合作的科學(xué)性、倫理性，并為之執(zhí)行有效的臨床試驗(yàn)；為新藥和醫(yī)療器械進(jìn)行功能及安全性評價(jià)、病理生理學(xué)研究；還同時(shí)提供基礎(chǔ)研究人員、研究設(shè)施及行政支持，并且在上市后的醫(yī)藥產(chǎn)品安全性評估以及多中心研究方面起協(xié)調(diào)作用。2009 年www.clinicaltrials.gov 發(fā)布了排名前30 的網(wǎng)站，首爾國立大學(xué)醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心排名第8。

臨床試驗(yàn)中心的基本工作為藥物和治療的探索和確認(rèn)，藥品(包括新藥)及醫(yī)療器械的功能和安全性評價(jià)，生物等效性研究開發(fā)新的抗癌藥物或新治療，I 期臨床試驗(yàn)，藥動學(xué)／藥效學(xué)(PK/PD)橋接生物等效性生物利用度，多種族PK/PD 食物—藥物相互作用、藥物—藥物相互作用、特殊人群生物分析和生物標(biāo)志物，糖尿病和內(nèi)分泌測試，從第一階段到第四階段癌癥臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)中心設(shè)有5 個(gè)部門，分別為：一般臨床試驗(yàn)部門、癌癥臨床試驗(yàn)部門、兒科臨床試驗(yàn)部門、藥物代謝和效應(yīng)動力學(xué)部門、教育和訓(xùn)練部門。

臨床試驗(yàn)中心總面積為1500 多平米，1998 年具備住院和門診服務(wù)職能，同時(shí)配備護(hù)理、檢驗(yàn)和研究所需要的各種耗材及儀器設(shè)備。設(shè)有以健康志愿者和患者為對象進(jìn)行臨床試驗(yàn)的研究病房(46 張床)，專供Ⅰ期臨床試驗(yàn)的門診(8 個(gè))[3]。

病房：病房可使用首爾國立大學(xué)醫(yī)院綜合醫(yī)療信息系統(tǒng)的電腦系統(tǒng)，還具有受試者監(jiān)護(hù)系統(tǒng)及搶救裝備儀器。為了受試者在住院期間享受空閑時(shí)間，備置了電視和3 臺錄像機(jī)，可以上網(wǎng)、游戲等。這里主要進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)和抗癌劑臨床試驗(yàn)，糖尿病遺傳體和內(nèi)分泌測試。另外有三間申辦者監(jiān)控用的監(jiān)查室。為了住院1 天以上的受試者，病房設(shè)有值班室。

門診：具有獨(dú)立的臨床試驗(yàn)專用門診室。1 ～6 號診室是普通門診室，如果研究要求特殊環(huán)境(需要特定的溫度和濕度研究)，可使用7 ～8 號恒溫恒濕門診室。每間門診都可使用醫(yī)院醫(yī)療信息系統(tǒng)。

藥房：臨床試驗(yàn)中心藥房與生物醫(yī)學(xué)研究所共同成立于1998 年，2011 年設(shè)立腫瘤臨床試驗(yàn)中心藥房。中心藥房設(shè)1 人負(fù)責(zé)腫瘤臨床試驗(yàn)和非腫瘤臨床試驗(yàn)兩個(gè)藥房工作，每個(gè)藥房又分別有4 位臨床藥師管理藥物，9 位管理藥師協(xié)調(diào)管理全院的臨床研究。

化驗(yàn)室：臨床試驗(yàn)中心化驗(yàn)室與本院檢驗(yàn)科互聯(lián)進(jìn)行志愿者的篩選檢查，以及選定適當(dāng)?shù)氖茉囌邎?zhí)行研究后的安全性評價(jià)。可進(jìn)行血常規(guī)、生化、尿、血清檢查、凝血時(shí)間等基本測試之外，也可進(jìn)行研究所需的其他檢查(如血小板凝集功能檢查、尿中藥物濃度等)，并通過自動化系統(tǒng)可以立即確認(rèn)血液采集樣本，接收及檢查結(jié)果。同時(shí)該中心檢驗(yàn)結(jié)果也加入大韓臨床質(zhì)量管理協(xié)會及臨床實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)(CAP)。

特殊功能研究室：特殊功能研究室為了評價(jià)試驗(yàn)藥對人體臟器的影響，具備多種器材。主要包括：心肺功能研究室(研究藥物對心肺功能的作用)、代謝研究室(研究藥物對內(nèi)分泌和代謝調(diào)控的影響)、恒溫恒濕室(恒溫恒濕條件下，研究試驗(yàn)藥及皮膚作用藥)、腦神經(jīng)功能研究室(阻斷100%外部電磁輻射，通過32 頻道、64 頻道、128 頻道等分析腦功能并研究試驗(yàn)藥對神經(jīng)系統(tǒng)的作用)等。

行政室：工作職責(zé)包括協(xié)調(diào)各部門業(yè)務(wù)、費(fèi)用開發(fā)及申請、財(cái)務(wù)事項(xiàng)、出勤管理、臨床試驗(yàn)相關(guān)培訓(xùn)、各種會議相關(guān)事項(xiàng)、臨床試驗(yàn)中心所需的行政業(yè)務(wù)等。

QI 部：QI 部(Quality Improvement)主要業(yè)務(wù)為全面提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，有1 名主管，5 名職員。職員具有一定的日語、漢語、英語能力，能與制藥公司溝通。QI 部的主要業(yè)務(wù)包括受試者監(jiān)查、內(nèi)部審核、院內(nèi)臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)培訓(xùn)和進(jìn)修生招募、舉辦CRC 培訓(xùn)課程、SOP 管理、職員培訓(xùn)記錄管理、處理外部審核和審計(jì)等。

該研究所架構(gòu)、機(jī)制給我們的啟示

研究型病房建設(shè)對發(fā)揮臨床醫(yī)院溢出效用，充分利用我國臨床資源優(yōu)勢，促進(jìn)健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已經(jīng)勢在必行。近幾年的研究也均指出國內(nèi)在臨床研究以及臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的建設(shè)上存在著一些問題。李見明等[6]研究指出，我國藥物臨床試驗(yàn)整體水平還顯得有些落后，需要監(jiān)管部門適時(shí)調(diào)整監(jiān)管政策和自身職能，引導(dǎo)研究機(jī)構(gòu)和申辦者順應(yīng)藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展要求而完善自身建設(shè)。但在如何通過研究型病房建設(shè)提升臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究和服務(wù)能力的研究中，相關(guān)領(lǐng)域的中文文獻(xiàn)卻非常少。我們以主題詞和關(guān)鍵詞為“臨床試驗(yàn)中心建設(shè)”“科研病房”“研究型病房”在中國知網(wǎng)上均只找到1 篇文獻(xiàn)。同時(shí)中文研究中能提供關(guān)于如何建設(shè)研究型病房的參考資料基本沒有。因此從上述對首爾國立大學(xué)醫(yī)院的相關(guān)數(shù)據(jù)展示和分析中，對我們有如下的一些啟發(fā)。

1.國內(nèi)醫(yī)院研究型病房的發(fā)展具有非常大的潛力。首爾國立大學(xué)醫(yī)院是韓國的公立醫(yī)院，從其規(guī)模數(shù)據(jù)來看，我們可以發(fā)現(xiàn)其醫(yī)療的整體情況與我國許多公立三甲醫(yī)院有類似的地方，比如床位規(guī)模、工作量、人員情況等(表1)。因此在臨床資源足夠支撐的情況下，通過借鑒首爾國立大學(xué)醫(yī)院在臨床試驗(yàn)研究體系建設(shè)中的經(jīng)驗(yàn)，將會促進(jìn)我國研究型病房建設(shè)取得進(jìn)一步提升。

表1 首爾國立大學(xué)醫(yī)院與國內(nèi)部分醫(yī)院規(guī)模比較

2.應(yīng)定位于產(chǎn)學(xué)研一體化的重要環(huán)節(jié)。首爾國立大學(xué)醫(yī)院將其發(fā)展定位為致力于通過研究創(chuàng)造收入，以及生物醫(yī)學(xué)研究所主要支持并鼓勵開展為經(jīng)濟(jì)增長做出貢獻(xiàn)的臨床研究項(xiàng)目，通過臨床研究嫁接生物醫(yī)藥產(chǎn)品市場，從而獲益，是其得以不斷發(fā)展的核心思想。這一點(diǎn)與我國當(dāng)前臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)更多參與藥品和器械的臨床驗(yàn)證工作，而非參與企業(yè)初始的研發(fā)設(shè)計(jì)和論證工作有所不同。

從首爾國立大學(xué)醫(yī)院的架構(gòu)上可以看到，其首先構(gòu)建起了一個(gè)多方合作的快速路徑。包括能嫁接基礎(chǔ)研究、企業(yè)研發(fā)、臨床醫(yī)院、臨床藥物試驗(yàn)形成相互銜接的產(chǎn)學(xué)研一體化運(yùn)行機(jī)制，建立起四方合作的通路，在研究發(fā)起和成果轉(zhuǎn)歸上形成閉環(huán)結(jié)構(gòu)，從而加快藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)工作。并在這種研發(fā)分工體系中，獲得自己的一份知識產(chǎn)權(quán)收益。從這種思路上我們可以很好地理解首爾國立大學(xué)醫(yī)院的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)量為何如此之多。

這種機(jī)制在美國國家癌癥研究所(NCI)和NIH 的臨床研究中心(CC)的管理運(yùn)行中[7-8]，我們也同樣能夠發(fā)現(xiàn)。通過將臨床試驗(yàn)作為產(chǎn)學(xué)研一體化的重要環(huán)節(jié)去發(fā)展，可以使基礎(chǔ)研究的成果與臨床試驗(yàn)銜接的過程非常順暢與緊密，這也是臨床試驗(yàn)應(yīng)該具有的優(yōu)勢和特點(diǎn)。

3.建立獨(dú)立運(yùn)營的實(shí)體機(jī)構(gòu)。臨床研究體系依附于實(shí)體機(jī)構(gòu)。我國當(dāng)前對于臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在醫(yī)院中的功能定位究竟歸屬業(yè)務(wù)處室還是管理部門尚不明晰[9]，有的尚屬于科研處代管狀態(tài)。職責(zé)定位的不同決定了其人員聘用、功能設(shè)置等諸多方面工作，對于促進(jìn)臨床研究的發(fā)展也起到?jīng)Q定性的影響。

首爾國立大學(xué)醫(yī)院臨床研究中心雖然隸屬于生物醫(yī)學(xué)研究所，但是一個(gè)獨(dú)立運(yùn)行的實(shí)體部門，這有利于更好地協(xié)調(diào)醫(yī)院內(nèi)的臨床試驗(yàn)，同時(shí)有利于開展志愿者或患者招募工作。這些臨床研究機(jī)構(gòu)內(nèi)可以設(shè)立病房，即我們通常所說的研究型病房；可以設(shè)立門診，有獨(dú)立的藥房，以及受試者檢查空間和服務(wù)體系。研究型病房的設(shè)立更多是為了獨(dú)立的臨床研究機(jī)構(gòu)建設(shè)服務(wù)，這也提醒我們在后續(xù)臨床研究機(jī)構(gòu)建設(shè)過程中，要有序協(xié)調(diào)好常規(guī)針對患者診療的病房與臨床研究病房之間的關(guān)系。在組織架構(gòu)上則要注重建立起專業(yè)化醫(yī)務(wù)人員、護(hù)理人員承接臨床試驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。

4.具備全方位服務(wù)的能力。首爾國立大學(xué)醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心的功能設(shè)置非常全面，具有行政管理和專業(yè)業(yè)務(wù)指導(dǎo)雙重職能，如臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)分析與安全、藥品管理等。團(tuán)隊(duì)建設(shè)包括研究人員、醫(yī)生、護(hù)士、管理人員等，并對不同專業(yè)領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)有特定團(tuán)隊(duì)人員對接服務(wù)。尤其值得注意的是在開展臨床試驗(yàn)的同時(shí)，還設(shè)置對參與研究團(tuán)隊(duì)的培訓(xùn)功能，包括研究人員、CRC 人員以及研究生、志愿者。這些全面化功能的設(shè)置對于充分發(fā)揮臨床試驗(yàn)中心的協(xié)調(diào)作用具有重要意義。

相對而言，目前國內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的業(yè)務(wù)范圍略顯單一。一部分對試驗(yàn)質(zhì)量的管理評價(jià)沒有統(tǒng)一的評價(jià)指標(biāo)體系，對如何正確評價(jià)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理知之甚少[10]。部分機(jī)構(gòu)還存在臨床科室專業(yè)名稱在使用過程中的不統(tǒng)一[11]。雖然對這些當(dāng)前問題相關(guān)學(xué)者也提出了一些政策建議，如加強(qiáng)藥物試驗(yàn)的啟動會培訓(xùn)、對試驗(yàn)用藥的規(guī)范化管理[12]，要建立一套評價(jià)研究者是否能真正保證臨床試驗(yàn)的體系[13]，要加強(qiáng)臨床協(xié)調(diào)員培訓(xùn)[14]、加強(qiáng)質(zhì)量控制[15]等等，但整體而言已做出改進(jìn)或有明顯改觀的還相對較少。

小結(jié)

我國與韓國同處東北亞地區(qū)，文化相通，中韓之間臨床研究的差距整體而言相比西方發(fā)達(dá)國家不太明顯，因此首爾國立大學(xué)醫(yī)院研究型病房的建設(shè)理念和方式對于我們而言具有非常重要的借鑒意義。通過利用我們自身的體制優(yōu)勢和管理方式，我國研究型病房建設(shè)助推臨床試驗(yàn)研究的發(fā)展一定能取得顯著的成績。